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La Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad (BOE del 29) exige para la autorización de medicamentos la realización de ensayos clínicos controlados (art. 95.4).
La Ley 29/2006, de 26 de junio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos (BOE del 27) dedica su título tercero (artículos 58 a 62) a las garantías de la investigación de los medicamentos de uso humano, cuyo desarrollo reglamentario se encuentra en el Real Decreto 1090/2015.
En la Unión Europea se publica la Directiva 65/65/CEE, de 26 de enero, relativa a la aproximación de las disposiciones legales y reglamentarias y administrativas sobre medicamentos y el Reglamento (CEE) 2309/93 del Consejo de 22 de julio, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos. Se desarrollan una serie de Directivas. En relación con los ensayos clínicos cabe citar las Directivas 75/319/CEE, de 20 de mayo de 1975, relativa a las aproximaciones de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas y la 75/318/CEE, de 20 de mayo (anexo redactado de nuevo por Directiva 91/507/CEE, de 19 de julio cuya cuarta parte constituye la documentación clínica y en la que se regulan los principios de Buena práctica clínica). La Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001 establece las disposiciones a seguir por los estados miembros para la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. Muchos de los principios que contempla esta directiva ya estaban recogidos en el Real Decreto 561/1993.
Posteriormente, la Directiva 2001/83/CEE, al establecer un Código sobre medicamentos para uso humano, incorporó el contenido de las directivas citadas, y fue modificado en junio de 2003 por la Directiva 2003/63/CE., posteriormente sustituida por el Reglamento. 536/2014. En España, el RD 223/2004 incorporó las modificaciones en la legislación europea.La reglamentación actual sobre Ensayos Clinicos viene establecida en el RD 1090/2015, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.
Se entiende por ensayo clínico:
Un estudio clínico que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones:
1.º Se asigna de antemano al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica determinada, que no forma parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro implicado.
2.º La decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de incluir al sujeto en el estudio clínico.
3.º Se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la práctica clínica habitual
Se entiended por estudio observacional»: Un estudio clínico distinto de un ensayo clínico.
El ensayo clínico se puede realizar en fase I, II, III y IV.
Fase I : Constituye el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinámica que proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes (sería el caso de los ensayos clínicos en pediatría), y orientarán la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores.
Fase II. Representa el segundo estadio en la evaluación de una nueva sustancia o medicamento en el ser humano. Se realiza en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés. Tiene como objetivo: proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relación dosis-respuesta del mismo, conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria de los tratamientos.
Fase III : Son ensayos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realiza con una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y representativa de la población general a la que irá destinado el medicamento. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados.
Fase IV : Son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización . Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases I, II, III si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distinto de las autorizadas como podría ser una nueva indicación. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados.
En la realización de un ensayo clínico intervienen:
1. Promotor, investigador principal, monitor.
2. Sujeto del ensayo clínico y número de sujetos que participan en el mismo.
3. Producto objeto de ensayo clínico.
Promotor
Es la persona física o jurídica que tiene interés en su realización, firma las solicitudes de autorización dirigidas al Comité Ético de Investigación Clínica o a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios(AEMyPS). Se responsabiliza del ensayo, incluyendo su organización, comienzo y financiación.
Investigador principal:
Es quién dirige la realización práctica del ensayo, firma junto con el promotor la solicitud y se corresponsabiliza con él. Solamente podrá actuar como investigador un profesional sanitario suficientemente calificado para evaluar la respuesta a la sustancia o medicamento objeto de estudio, con experiencia en investigación y en el área clínica del ensayo propuesto y con reconocidos criterios de ética e integridad profesional.
Monitor
Es el profesional capacitado con la necesaria competencia clínica elegido por el promotor que se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo. Sirve de vínculo entre el promotor y el investigador principal, cuando no concurran en la misma persona (art 63.2 LM y art. 36 RD). Si son la misma persona la figura del monitor ha de entenderse que ha de existir igual, ya que deberá comprobar que el almacenamiento, distribución, devolución y documentación de los medicamentos en investigación es seguro y adecuado y deberá visitar al investigador antes, durante y después del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo. La legislación comunitaria no menciona esta figura.
Sujetos del ensayo clínico
En los ensayos clínicos con medicamentos huérfanos, el sujeto del ensayo clínico y el número de sujetos que participan en él presenta unas peculiaridades, al ir destinados a enfermedades poco frecuentes el número de sujetos es reducido y aunque la legislación no establece número mínimo de sujetos para la realización de un ensayo clínico, en la práctica se considera un margen de individuos para asegurar la efectividad del ensayo según la fase del mismo, margen que en algunas de las fases del ensayo clínico es imposible de cumplir en este tipo de medicamentos; situación que prevé la normativa de la UE y la española para estos casos excepcionales, si bien la autorización de la especialidad farmacéutica se dará con unas determinadas reservas
En muchas ocasiones los sujetos enfermos son niños por lo que se les tiene que aplicar los requisitos que se establecen para la realización de ensayos clínicos en pediatría (Mayor información en Pauta del procedimiento administrativo a seguir en la realización de ensayos clínicos de medicamentos huérfanos en pediatria).
Producto objeto de un ensayo clínico.
Se puede dar las siguientes circunstancias:
a) Sustancia medicinal no autorizada como especialidad farmacéutica en ningún país.
b) Sustancia medicinal no autorizada como especialidad farmacéutica en España.
c) Especialidad farmacéutica autorizada en España, pero que se pretenda utilizar en condiciones de uso distintas de las autorizadas.
En los dos primeros casos en España se considerará como Medicamento en Investigación y requerirá la autorización previa de la Agencia Española del Medicamentos y Rpductos Sanitarios(AEMyPS)
En el tercer caso, de especialidades farmacéuticas autorizadas en España y que se pretenda utilizar para condiciones de uso distintas de las autorizadas, se precisará un ensayo clínico en fase IV. Según las circunstancias se exigirá requisitos semejantes a la fase I, II, III.
Conviene aclarar qué puede considerarse condición de uso distinta a la autorizada. Sanidad al autorizar una especialidad farmacéutica especifica: indicación o indicaciones para las que ha sido autorizada, forma farmacéutica y dosificación; por tanto si se pretende utilizar la especialidad para una indicación, forma farmacéutica o dosificación que no figura en la autorización sólo podrá hacerse dentro de un ensayo clínico para un conjunto de pacientes o si se utiliza para un paciente aislado será necesario solicitar el uso compasivo a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Ver uso compasivo).
La realización de un ensayo clínico conlleva el cumplimiento de una serie de requisitos básicos para asegurar la eficacia y seguridad de la investigación en humanos, por lo que los datos preclínicos sobre el producto en estudio han de ser razonablemente suficientes para garantizar que los riesgos para el sujeto en quien se realiza el ensayo son admisibles. Una vez cumplida esta premisa se deberá asegurar:
Elaboración y aprobación de un protocolo científico y terapéutico
Seguimiento de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC).
Protección de los derechos fundamentales de las personas.
Elaboración y aprobación de un protocolo científico y terapéutico
El Reglamento (CE) 141/2000 prevé, en el artículo 6, que el promotor de un medicamento huérfano puede solicitar de la Agencia Europea del Medicamento la asistencia en la elaboración de protocolos, para demostrar la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento.
Con relación a los derechos fundamentales de la persona se seguirán los preceptos establecidos en:
Ø La declaración Universal de los Derechos Humanos de 1948.
Ø El Código de Nuremberg de 1949.
Ø La Declaración de Helsinki, adoptada en por 18ª Asamblea Médica Mundial, junio 1964, en la que se establecen las recomendaciones para orientar a los médicos que realizan investigaciones biomédica en seres humanos. Esta declaración ha sido enmendada en diversas ocasiones:
1975: 29ª A.M.M. , Tokio, octubre.
1983: 35ª A.M.M., Venecia, octubre.
1989: 41ª A.M.M. Hong Kong, septiembre.
1996: 48ª A.M.M. Somerset West, Sudáfrica, octubre.
2000: 52ª A.M.M. Edinburgh, Escocia, octubre.
2008: 59ª A.M.M. Seúl, Corea, octubre.
2013: 64ª A.M.M. Fortaleza, Brasil, octubre.
Ø El Convenio para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina (Convenio relativo a los derechos humanos y la biomedicina), hecho en Oviedo el 4 de abril de 1997 y firmado en España el Instrumento de ratificación el 23 de julio de 1999 (BOE de 11 de noviembre).
De los postulados éticos cabe destacar:
Ø El consentimiento informado del sujeto.
Ø El informe previo del Comité Ético de Investigación Clínica.
Consentimiento informado
El sujeto deberá otorgar libremente el consentimiento informado antes de ser incluido en un ensayo clínico.
En los ensayos clínicos sin interés terapéutico para el paciente su consentimiento necesariamente será por escrito.
En los casos de sujetos menores de edad e incapaces, el consentimiento lo otorgará siempre por escrito su representante legal, tras haber recibido y comprendido la información mencionada. Cuando las condiciones del sujeto lo permitan y, en todo caso, cuando el menor tenga doce o más años, deberá prestar además su consentimiento (modelo del anexo 6 apartado 2) después de haber recibido la información necesaria adaptada a su nivel de entendimiento.
El consentimiento del representante legal y del menor, en su caso, será puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal, previamente a la realización del ensayo. Para ello el médico responsable firmará el documento de notificación al Ministerio Fiscal y lo entregará el promotor en el momento en que se haya aceptado el ensayo clínico.
En el caso excepcional en que por urgencia de la aplicación del tratamiento no fuera posible disponer del consentimiento del sujeto o de su representante legal en el momento de su inclusión en el ensayo clínico, éste será informado al Comité Ético de Investigación Clínica y al promotor por el investigador, explicando las razones que han dado lugar al mismo. Esta situación estará prevista en el protocolo del ensayo y sólo será posible cuando tenga interés terapéutico particular para el paciente.
El sujeto del ensayo o su representante podrán revocar su consentimiento en cualquier momento del ensayo.
Lo antes expuesto, se entenderá sin perjuicio de lo previsto en el apartado 2 del artículo 9 de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, que establece que los facultativos podrán llevar a cabo las intervenciones clínicas indispensables a favor de la salud del paciente, sin necesidad de contar con su consentimiento, en los siguientes casos:
a) Cuando existe riesgo para la salud pública a causa de razones sanitarias establecidas en la Ley... .
b) Cuando existe riesgo inmediato grave para la integridad física o psíquica del enfermo y no es posible conseguir su autorización, consultando, cuando las circunstancias lo permitan, a sus familiares o a las personas vinculadas de hecho a él.
Comité Ético de Investigación Clínica
Ningún ensayo clínico podrá realizarse sin informe previo de un Comité Ético de Investigación Clínica, independiente de los promotores e investigadores.
Estará formado, como mínimo, por un equipo interdisciplinario integrado por médicos, farmacéuticos de hospital, farmacólogos clínicos, personal de enfermería y personas ajenas a las profesiones sanitarias de las que al menos uno será jurista.
Serán acreditados por la autoridad sanitaria competente de la Comunidad Autónoma que habrá de comunicarlo al Ministerio de Sanidad. Las Comunidades Autónomas son las que tienen potestad de regular las normas de acreditación de los Comités Éticos, si bien el Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá los criterios comunes para la acreditación.
Derecho a la intimidad personal
También se deberá proteger el derecho a la intimidad personal reconocido en la Constitución Española y en la LGS. Este derecho viene reglamentado en la Ley orgánica 15/1999, de 13 de diciembre. Se regulan las condiciones en las que se pueden dar información sobre los datos del paciente.
Autorización de un ensayo clínico
Los ensayos clínicos que van a realizarse en España requieren la autorización previa del Ministerio de Sanidad y Consumo, concretamente de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (RD 520/1999, de 26 de marzo, BOE del 31, por el que se aprueban los Estatutos de la AEM), esta autorización se producirá, en su caso, en unidad de acto con la calificación del Producto en fase de investigación clínica. Para la autorización se requerirá el informe previo del Comité Ético de Investigación Clínica acreditado
La solicitud de autorización será formulada por el promotor del estudio (o representante autorizado) mediante solicitud dirigida al Director de la AEMyPS según modelo que figura en el anexo 2A del RD 561/1993.
La solicitud irá acompañada de la siguiente documentación:
a) Protocolo del ensayo
b) Compromiso del investigador
c) Informe de la realización y seguimiento del ensayo por parte del Comité Ético de Investigación Clínica debidamente acreditado
d) Conformidad de la Dirección del Centro en que se realizará el ensayo (Dirección médica del hospital o director-gerente de atención primaria) o, en su caso, de la Dirección de la institución sanitaria de que depende dicho centro
La autorización de un ensayo clínico fijará el plazo y las condiciones temporales de su realización.
En el caso de ensayos clínicos con medicamentos registrados en España para nuevas dosificaciones (que se puede dar en muchas ocasiones en pediatría), o en general, para condiciones de uso distintas de las que fueron autorizadas, se requerirá un procedimiento de autorización abreviado; la documentación se dirigirá al Comité Ético de Investigación Clínica del lugar que informará y trasladará la documentación a la AEMyPS. El ensayo clínico se entenderá autorizado si en el plazo de 60 días la AEMyPS no deniega la autorización (art. 22.1 del RD223/2004).
La prorroga de la validez de la autorización será solicitada y justificada por el promotor a la AEMyPS o al Comité Ético de Investigación Clínica, en su caso, y se tramitará en los mismos plazos y con los mismos efectos establecidos en el otorgamiento de la autorización inicial.
Conviene señalar, ya que en el caso de medicamentos huérfanos es importante, el hecho de que una vez finalizado el plazo del ensayo clínico, la continuación de la administración de los productos del ensayo clínico, mientras no estén autorizados como medicamentos para estas condiciones de uso, se regirá por las normas del uso compasivo ( ver apartado elaboración: uso compasivo, de esta página web).
En el caso de que el investigador actúe como promotor que solicita la realización de un ensayo clínico con un preparado en trámite de registro o con un producto en fase de investigación clínica solicitado o concedido, podrá hacer referencia a la documentación presentada por el promotor del Medicamento en Investigación o solicitud del registro con una autorización expresa del mismo.
Se ha de diferenciar esta solicitud de la de calificación de un medicamento como huérfano, ésta se puede solicitar en cualquier fase del desarrollo del medicamento, sin embargo es aconsejable que se realice al principio puesto que de este modo podrá acogerse a las ventajas que se a los medicamentos huérfanos.
Responsabilidad en la realización del ensayo
El artículo 1902 del Código Civil establece que quien por acción u omisión causa daño a otro, interviniendo culpa o negligencia, está obligado a reparar el daño causado.
La responsabilidad de los daños producidos por un ensayo clínico es solidaria entre el promotor, el investigador principal y el titular del hospital o centro donde se realice el ensayo clínico, sin necesidad de que medie culpa, del daño que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clínico, así como de los perjuicios económicos que de dicho daño directamente se deriven, siempre y cuando éste sea consecuencia del tratamiento con la sustancia o producto objeto del ensayo o de las medidas terapéuticas o diagnósticas que se adopten durante la realización del mismo.
Se valorarán los daños que afecten a la salud de las personas producidos a consecuencia del ensayo aparecidos durante la realización del mismo y en el año siguiente de la terminación del tratamiento. Tra
Para cubrir estas eventualidades no se podrá iniciar ningún ensayo clínico con productos en fase de investigación clínica o para nuevas indicaciones de medicamentos ya autorizados o cuando no exista interés terapéutico para el sujeto del ensayo sin que el promotor haya contratado un seguro de responsabilidad civil, que cubra las del promotor, investigador principal y sus colaboradores y del titular del hospital o centro donde se realice el ensayo. Si el seguro no cubre por completo deberán responder los sujetos mencionados como responsables.
Comunicación de efectos adversos.
El investigador está obligado a notificar de forma inmediata al promotor del estudio los efectos adversos o inesperados. El promotor notificará a la AEMyPS, a los Comités Éticos de Investigación involucrados en el ensayo los acontecimientos adversos con los tratamientos en investigación que hayan ocurrido en España y en otros países y a las Comunidades Autónomas. El anexo 8 del RD 561/1993 incluye el modelo de notificación de acontecimientos adversos del producto en fase de investigación clínica.
Los acontecimientos adversos graves esperados, los no graves y aquellos que se consideren no relacionados con el tratamiento en estudio se incluirán de forma tabulada en el informe anual o final del ensayo clínico
En el caso de medicamentos huérfanos el seguimiento de los efectos adversos con estos tratamientos una vez comercializados es más necesario puesto que el estudio se ha realizado en un número menor de enfermos; seexige para estos medicamentos que el titular de la autorización realice un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación beneficio/riesgo.
El documento CPMP/ICH/2711/99 recoge la necesidad de la vigilancia tras la salida al mercado y/o los estudios de seguimiento a largo plazo para proporcionar información adicional sobre seguridad y eficacia para los subgrupos de la población pediátrica,, puesto que, normalmente, la base de datos pediátrica es limitada cuando se autoriza un medicamento.
Muestras para investigación clínica.
Si el promotor es un laboratorio deberá proporcionar gratuitamente las muestras al investigador (en algunos casos pueden autorizarse otras vías de suministro); el director técnico responsable deberá garantizar la fabricación y adecuada calidad de las mismas según las normas de correcta fabricación.
La distribución se realizará a través del servicio de farmacia del Centro donde se desarrolle la investigación. Dicho servicio acusará recibo por escrito de la entrega de productos, se responsabilizará de su correcta conservación y dispensación y controlará la medicación sobrante al final del ensayo, que será devuelta al promotor.
Si el ensayo se realiza en medio extrahospitalario, las obligaciones fijadas en el punto anterior serán asumidas por los servicios farmacéuticos de las estructuras de atención primaria o, en caso de no existir, por los servicios de farmacia de los hospitales de referencia y, de forma extraordinaria, por el investigador principal del ensayo. Obsérvese que no menciona concretamente las oficinas de farmacia.
Si el investigador principal es también el promotor, las muestras seguramente se elaborarán en los servicios de farmacia de los hospitales, situación que generalmente se da al estudiar diferentes dosificaciones en pediatría. En este caso el farmacéutico responsable del servicio de farmacia deberá garantizar la correcta fabricación y adecuada calidad de las muestras, por lo que deberá cumplir con las normas de correcta fabricación.
Si las muestras son productos de importación el técnico responsable de la entidad promotora avalará la calidad de las mismas, debiendo para ello adoptar las comprobaciones y controles adecuados.
El promotor conservará en el archivo principal del ensayo los protocolos de fabricación y control de los lotes de productos fabricados para el ensayo clínico.
La muestras irán envasadas y acondicionadas convenientemente. Su etiquetado o rotulación permitirá , en cualquier momento, su perfecta identificación, constando como mínimo la siguiente información:
a) Código del protocolo.
b) Número de unidades y forma galénica.
c) Vía de administración.
d) Nombre y dirección de la entidad farmacéutica elaboradora.
e) Nombre del director técnico responsable.
f) Número de lote.
g) Fecha de caducidad, si la hubiere.
h) Condiciones especiales de conservación, si las hubiere.
i) La inscripción "Muestra para investigación clínica".
En los ensayos de carácter doble ciego, el número de lote, el nombre y dirección de la entidad farmacéutica elaboradora y el nombre del técnico responsable de las muestras no se incluirán en la etiqueta, sino en el documento que contenga la identificación del tratamiento, con el fin de no romper la igualdad entre las muestras. Cuando difieran las fechas de caducidad o las condiciones de conservación de los productos en comparación, figurará en las etiquetas la más restrictiva.
Códigos, declaraciones y convenios internacionales.
1975: 29ª A.M.M. , Tokio, octubre.
1983: 35ª A.M.M., Venecia, octubre.
1989: 41ª A.M.M. Hong Kong, septiembre.
1996: 48ª A.M.M. Somerset West, Sudáfrica, octubre.
2000: 52ª A.M.M. Edinburgh, Escocia, octubre.
2008: 59ª AMM, Seul, Corea, octubre
2013: 64ª AMM, Fortaleza, octubre
Directiva 75/318/CEE,del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estado miembros sobre normas y protocolos analíticos, toxicológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas. El anexo fue modificado por Directiva 91/507/CEE de la Comisión: Cuarta parte (Documentación clínica) apartado G (documentación para solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales). Coincide con el RD767/1993.
CPMP/ICH/135/95, Note for Guidance on Good Clinical Practice.
Documentos elaborados por el Grupo de Trabajo
