LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,
Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de
noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre
medicamentos para uso humano(1), cuya última modificación la constituye
la Directiva 2003/63/CE de la Comisión(2), y, en particular, su artículo
47,
Considerando lo siguiente:
(1) Todos los medicamentos de uso humano fabricados o importados en la Comunidad,
incluidos los medicamentos destinados a la exportación, deben fabricarse
de conformidad con los principios y directrices de las prácticas correctas
de fabricación.
(2) Estos principios y directrices figuran en la Directiva 91/356/CEE de la
Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios
y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los
medicamentos de uso humano(3).
(3) El apartado 3 del artículo 13 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento
Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación
de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados
miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas
en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano(4),
prevé que las directrices detalladas relativas a los elementos que deben
tenerse en cuenta en la evaluación de los productos para la liberación
de los lotes en la Comunidad se elaborarán siguiendo las directrices
de las prácticas correctas de fabricación.
(4) Por consiguiente, es necesario ampliar y adaptar lo dispuesto en la Directiva
91/356/CEE para cubrir las prácticas correctas de fabricación
de medicamentos en investigación.
(5) Puesto que, en aras de la claridad, han de adaptarse la mayoría de
las disposiciones de la Directiva 91/356/CEE, ésta debe sustituirse.
(6) Para garantizar la conformidad con los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación, es preciso establecer disposiciones detalladas
sobre las inspecciones de las autoridades competentes y sobre determinadas obligaciones
de los fabricantes.
(7) Todos los fabricantes deben aplicar un sistema eficaz de gestión
de la calidad en sus operaciones de fabricación, que implique la implantación
de un sistema de garantía de la calidad farmacéutica.
(8) Deben establecerse los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación en relación con la gestión de
la calidad, el personal, las instalaciones y equipos, la documentación,
la producción, el control de calidad, la subcontratación, las
reclamaciones y la retirada de productos, y la autoinspección.
(9) Para proteger a los sujetos de los ensayos clínicos y garantizar
la trazabilidad de los medicamentos en investigación, deben adoptarse
disposiciones específicas sobre el etiquetado de estos productos.
(10) Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del
Comité permanente de medicamentos de uso humano, creado en virtud del
artículo 121 de la Directiva 2001/83/CE.
HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
Artículo 1
Ámbito de aplicación
La presente Directiva establece los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación de medicamentos de uso humano cuya elaboración
exige la autorización a que se refiere el artículo 40 de la Directiva
2001/83/CE, y de los medicamentos en investigación de uso humano cuya
elaboración exige la autorización a que se refiere el artículo
13 de la Directiva 2001/20/CE.
Artículo 2
Definiciones
A los efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
1) "medicamento": todo producto que responda a la definición
que figura en el apartado 2 del artículo 1 de la Directiva 2001/83/CE;
2) "medicamento en investigación": todo producto que responda
a la definición que figura en la letra d) del artículo 2 de la
Directiva 2001/20/CE;
3) "fabricante": toda persona que realice actividades para las que
se requiera la autorización a que se refieren los apartados 1 y 3 del
artículo 40 de la Directiva 2001/83/CE o la autorización a que
se refiere el apartado 1 del artículo 13 de la Directiva 2001/20/CE;
4) "persona cualificada": la persona a que se refiere el artículo
48 de la Directiva 2001/83/CE o el apartado 2 del artículo 13 de la Directiva
2001/20/CE;
5) "garantía de la calidad farmacéutica": el conjunto
de medidas adoptadas con objeto de asegurar que los medicamentos o los medicamentos
en investigación sean de la calidad requerida para el uso al que están
destinados;
6) "prácticas correctas de fabricación": la parte de
la garantía de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados
y controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al
que están destinados;
7) "enmascaramiento": la ocultación deliberada de la identidad
de un medicamento en investigación de acuerdo con las instrucciones del
promotor;
8) "desenmascaramiento": la revelación de la identidad de los
productos enmascarados.
Artículo 3
Inspecciones
1. Los Estados miembros velarán, por medio de inspecciones repetidas
como las previstas en el apartado 1 del artículo 111 de la Directiva
2001/83/CE y de inspecciones como las previstas en el apartado 1 del artículo
15 de la Directiva 2001/20/CE, por que los fabricantes respeten los principios
y directrices de las prácticas correctas de fabricación que establece
la presente Directiva. Asimismo, los Estados miembros tendrán en cuenta
la recopilación de los procedimientos comunitarios que ha publicado la
Comisión en materia de inspecciones y los intercambios de información.
2. Para la interpretación de los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación, los fabricantes y las autoridades competentes
tendrán en cuenta las directrices detalladas a que se refiere el segundo
párrafo del artículo 47 de la Directiva 2001/83/CE, publicadas
por la Comisión en la "Guía de normas de correcta fabricación
de medicamentos y de medicamentos en investigación".
Artículo 4
Conformidad con las prácticas correctas de fabricación
1. Los fabricantes velarán por que las operaciones de elaboración
se lleven a cabo de conformidad con las prácticas correctas de fabricación
y con la autorización de fabricación. Esta disposición
también se aplicará a los medicamentos destinados exclusivamente
a la exportación.
2. Para los medicamentos y medicamentos en investigación importados de
terceros países, los importadores se asegurarán de que los productos
hayan sido elaborados de conformidad con normas que sean, como mínimo,
equivalentes a las normas sobre prácticas correctas de fabricación
establecidas por la Comunidad.
Además, los importadores de medicamentos se asegurarán de que
estos productos hayan sido elaborados por fabricantes debidamente autorizados
para ello. Los importadores de medicamentos en investigación se asegurarán
de que estos productos hayan sido elaborados por fabricantes notificados y aceptados
al efecto por las autoridades competentes.
Artículo 5
Conformidad con la autorización de comercialización
1. Los fabricantes velarán por que todas las operaciones de elaboración
de medicamentos sujetas a una autorización de comercialización
se lleven a cabo de conformidad con la información facilitada en la solicitud
de autorización de comercialización aceptada por las autoridades
competentes.
En el caso de los medicamentos en investigación, el fabricante se asegurará
de que las operaciones de elaboración se lleven a cabo de conformidad
con la información facilitada por el promotor con arreglo al apartado
2 del artículo 9 de la Directiva 2001/20/CE, aceptada por las autoridades
competentes.
2. Los fabricantes revisarán periódicamente sus métodos
de elaboración a la luz del progreso científico y técnico
y el desarrollo del medicamento en investigación.
Cuando sea necesario introducir un cambio en el expediente de la autorización
de comercialización o una modificación de la solicitud prevista
en el apartado 2 del artículo 9 de la Directiva 2001/20/CE, la solicitud
de modificación se presentará a las autoridades competentes.
Artículo 6
Sistema de garantía de calidad
Los fabricantes establecerán y aplicarán un sistema eficaz de
garantía de la calidad farmacéutica en el que participarán
activamente la dirección y el personal de los distintos departamentos
implicados.
Artículo 7
Personal
1. Los fabricantes deberán disponer de un número suficiente de
personal competente y con las cualificaciones adecuadas en todas sus instalaciones
de fabricación para alcanzar el objetivo de garantía de la calidad
farmacéutica.
2. Las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el personal
cualificado, responsable de la aplicación de las prácticas correctas
de fabricación deberán definirse en la descripción de funciones.
Las relaciones jerárquicas deberán definirse en un organigrama.
Los organigramas y las descripciones de funciones se aprobarán con arreglo
a los procedimientos internos del fabricante.
3. El personal a que se refiere el apartado 2 deberá disponer de los
poderes suficientes para desempeñar correctamente sus funciones.
4. El personal recibirá formación inicial y permanente de eficacia
comprobada, relativa, en particular, a la teoría y aplicación
de los conceptos de garantía de la calidad y de prácticas correctas
de fabricación, y, en su caso, los requisitos específicos de elaboración
de medicamentos en investigación.
5. Se establecerán y aplicarán programas de higiene adaptados
a las actividades que vayan a llevarse a cabo. Estos programas incluirán,
en particular, procedimientos relativos a la salud, las prácticas de
higiene y el vestuario del personal.
Artículo 8
Instalaciones y equipos
1. Las instalaciones y equipos de fabricación deberán estar situados,
diseñados, construidos, adaptados y mantenidos en función de las
operaciones previstas.
2. La disposición, el diseño y la utilización de las instalaciones
y equipos de fabricación deberán permitir reducir al mínimo
el riesgo de error y efectuar una limpieza y un mantenimiento eficaces con objeto
de evitar la contaminación, la contaminación cruzada y, en general,
cualquier efecto negativo para la calidad del producto.
3. Las instalaciones y equipos que vayan a utilizarse en operaciones esenciales
para la calidad de los productos deberán ser objeto de una cualificación
y una validación apropiadas.
Artículo 9
Documentación
1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un sistema de documentación
basado en especificaciones, fórmulas de fabricación, instrucciones
de elaboración y acondicionamiento, procedimientos y protocolos relativos
a las diferentes operaciones de elaboración que se lleven a cabo. Los
documentos deberán ser claros, exentos de errores y actualizados. Deberán
estar disponibles procedimientos previamente establecidos para las operaciones
y las condiciones generales de elaboración, así como documentos
específicos para la fabricación de cada lote. Este conjunto de
documentos deberá permitir reconstituir el proceso de fabricación
de cada lote y rastrear las modificaciones introducidas durante el desarrollo
de un medicamento en investigación.
En el caso de los medicamentos, la documentación relativa a los lotes
deberá conservarse por lo menos hasta un año después de
la fecha de caducidad de los mismos o, por lo menos, hasta cinco años
desde la certificación a que se refiere el apartado 3 del artículo
51 de la Directiva 2001/83/CE, el período que sea más largo.
En el caso de los medicamentos en investigación, la documentación
relativa a los lotes deberá conservarse por lo menos hasta cinco años
después de la conclusión o interrupción oficial del último
ensayo clínico en el que se utilizó el lote. El promotor, o el
titular de una autorización de comercialización si fueran personas
diferentes, será el responsable de que los registros se conserven según
lo establecido para la autorización de comercialización de conformidad
con el anexo I de la Directiva 2001/83/CE, en caso de que éstos sean
necesarios para una futura autorización de comercialización.
2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico,
fotográfico o de otro tipo en lugar de la documentación escrita,
los fabricantes deberán primero obtener la validación del sistema
demostrando que los datos estarán adecuadamente almacenados durante el
periodo previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas deberán
ser fácilmente accesibles en forma legible y se pondrán a disposición
de las autoridades competentes cuando los soliciten. Los datos almacenados en
soporte electrónico estarán protegidos, mediante métodos
como la realización de copias (de seguridad) y la transferencia a otro
sistema de almacenamiento, de forma que no sufran pérdidas ni daños,
y se llevarán a cabo pruebas de control.
Artículo 10
Producción
1. Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo
de acuerdo con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de
conformidad con las prácticas correctas de fabricación. Deberá
disponerse de recursos adecuados y suficientes para la realización de
controles durante el proceso de fabricación. Las desviaciones del proceso
y los defectos de los productos se documentarán y serán objeto
de una investigación en profundidad.
2. Se adoptarán las medidas técnicas u organizativas oportunas
para evitar mezclas y contaminaciones cruzadas. En el caso de los medicamentos
en investigación, se prestará especial atención a la manipulación
de los productos durante y después de las operaciones de enmascaramiento.
3. En el caso de los medicamentos, cualquier nueva fabricación o modificación
importante de un proceso de fabricación de medicamentos deberá
ser validada. Las fases críticas de los procesos de fabricación
serán revalidadas periódicamente.
4. En el caso de los medicamentos en investigación, deberán validarse
los procesos de fabricación en su totalidad en la medida que resulte
adecuado, teniendo en cuenta la fase de desarrollo del producto. Se validarán,
al menos, las fases cruciales del proceso, como la esterilización. Todas
las fases de diseño y desarrollo del proceso de fabricación se
documentarán en su totalidad.
Artículo 11
Control de calidad
1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un sistema de control
de la calidad, que estará bajo la autoridad de una persona que tenga
las cualificaciones necesarias y sea independiente del proceso de producción.
Esta persona dispondrá de uno o más laboratorios de control, o
tendrá acceso a los mismos, con el personal y equipo adecuados para llevar
a cabo los análisis y pruebas necesarios en relación con los materiales
de partida y los materiales de acondicionamiento, así como las pruebas
de los productos intermedios y los productos acabados.
2. En el caso de los medicamentos, incluidos los importados de terceros países,
podrá recurrirse a laboratorios contratados autorizados con arreglo al
artículo 12 de la presente Directiva y a la letra b) del artículo
20 de la Directiva 2001/83/CE.
En el caso de los medicamentos en investigación, el promotor garantizará
que el laboratorio contratado se ajusta al contenido de la solicitud a que se
refiere el apartado 2 del artículo 9 de la Directiva 2001/20/CE, aceptada
por las autoridades competentes. En caso de importación de los productos
de terceros países, el control analítico no será obligatorio.
3. Durante el control definitivo de los productos acabados previo a su venta
o distribución, o a su utilización en ensayos clínicos,
el sistema de control de la calidad tendrá en cuenta, además de
los resultados analíticos, información esencial como las condiciones
de producción, los resultados de los controles durante el proceso, el
examen de los documentos de fabricación y la conformidad del producto
con sus especificaciones, incluido el acondicionamiento final.
4. Se guardarán muestras de cada lote de productos acabados durante al
menos un año a partir de la fecha de caducidad.
En el caso de los medicamentos en investigación, se guardarán
muestras suficientes de cada lote de productos formulados a granel y de los
principales componentes del acondicionamiento utilizados para cada producto
acabado durante al menos dos años a partir de la fecha de conclusión
o de interrupción oficial del último ensayo clínico en
el que se utilizó el lote. De ambas fechas, se escogerá aquella
que determine el período más largo.
A menos que la legislación del Estado miembro donde se realice la fabricación
prevea un período más largo, deberán conservarse muestras
de los materiales de partida, que no sean disolventes, gases o agua, utilizados
en el proceso de fabricación durante un mínimo de dos años
desde la liberación del producto terminado. Dicho período podrá
reducirse si el período de estabilidad del material, indicado en la especificación
pertinente, tiene una duración menor. Dichas muestras deberán
ponerse a disposición de las autoridades competentes.
Se podrán definir otras condiciones, mediante acuerdo con la autoridad
competente, para el muestreo y la conservación de materiales de partida
y determinados productos fabricados individualmente o en pequeñas cantidades,
o cuyo almacenamiento pudiera plantear problemas especiales.
Artículo 12
Contratos de ejecución de obra
1. Cualquier operación de elaboración u operación relacionada
que se lleve a cabo en virtud de un contrato estará sujeta a un contrato
escrito.
2. El contrato precisará con claridad las responsabilidades de cada parte
y definirá, en particular, el cumplimiento de las prácticas correctas
de fabricación que deberá respetar el contratista y la manera
en que la persona cualificada responsable de la aprobación de cada lote
asumirá sus responsabilidades.
3. El contratista no subcontratará ninguna parte de los trabajos que
le hayan sido confiados mediante el contrato sin la autorización escrita
del que otorga el contrato.
4. El contratista cumplirá los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación y se someterá a las inspecciones que
lleven a cabo las autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en
el artículo 111 de la Directiva 2001/83/CE y el artículo 15 de
la Directiva 2001/20/CE.
Artículo 13
Reclamaciones, retirada de productos y desenmascaramiento en caso de emergencia
1. En el caso de los medicamentos, los fabricantes implantarán un sistema
de registro y examen de las reclamaciones, así como un sistema eficaz
de retirada rápida y permanente de medicamentos de la red de distribución.
El fabricante registrará y examinará toda reclamación relativa
a deficiencias. El fabricante informará a la autoridad competente de
cualquier deficiencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento o restricciones
anormales del suministro y, siempre que sea posible, indicará los países
de destino.
Las retiradas deben efectuarse de conformidad con los requisitos establecidos
en el artículo 123 de la Directiva 2001/83/CE.
2. En el caso de los medicamentos en investigación, los fabricantes,
en colaboración con el promotor del ensayo, implantarán un sistema
de registro y examen de las reclamaciones, así como un sistema eficaz
de retirada rápida y permanente de medicamentos en investigación
que hayan entrado en la red de distribución. El fabricante registrará
y examinará toda reclamación relativa a deficiencias e informará
a la autoridad competente de cualquier deficiencia que pudiera provocar la retirada
de un medicamento o restricciones anormales del suministro.
En el caso de los medicamentos en investigación, se identificarán
todos los centros de ensayo y, siempre que sea posible, se indicará también
el país de destino.
En el caso de los medicamentos en investigación con una autorización
de comercialización, el fabricante del medicamento en investigación,
en colaboración con el promotor, notificará al titular de la autorización
de comercialización cualquier deficiencia que pueda guardar relación
con el medicamento autorizado.
3. El promotor implantará un procedimiento para que puedan identificarse
con rapidez los productos enmascarados cuando sea necesario para una retirada
rápida con arreglo al apartado 2. El promotor garantizará que
la identidad del producto enmascarado sólo se revele en caso necesario.
Artículo 14
Autoinspección
Los fabricantes procederán a efectuar autoinspecciones repetidas que
formarán parte del sistema de garantía de la calidad para el control
de la aplicación y el respeto de las prácticas correctas de fabricación
y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarán registros
de tales autoinspecciones y de toda medida correctora que se adopte posteriormente.
Artículo 15
Etiquetado
El etiquetado de los medicamentos en investigación deberá garantizar
la protección del sujeto y la trazabilidad, permitir la identificación
del producto y el ensayo, y facilitar el uso correcto del medicamento en investigación.
Artículo 16
Derogación de la Directiva 91/356/CEE
Queda derogada la Directiva 91/356/CEE.
Las referencias a la Directiva derogada se entenderán referidas a la
presente Directiva.
Artículo 17
Transposición
1. Los Estados miembros adoptarán y publicarán las disposiciones
legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente
Directiva a más tardar el 30 de abril de 2004. Comunicarán inmediatamente
a la Comisión el texto de dichas disposiciones, así como una tabla
de correspondencias entre las mismas y la presente Directiva.
Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán
referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha
referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán
las modalidades de dicha referencia.
2. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el texto de
las disposiciones básicas de Derecho interno que adopten en el ámbito
regulado por la presente Directiva.
Artículo 18
Entrada en vigor
La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día
siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión
Europea.
Artículo 19
Destinatarios
Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.
Hecho en Bruselas, el 8 de octubre de 2003.
Por la Comisión
Erkki Liikanen
Miembro de la Comisión
(1) DO L 311 de 28.11.2001, p. 67.
(2) DO L 159 de 27.6.2003, p. 46.
(3) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.
(4) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34.