0. SIGLAS UTILIZADAS EN ESTA CIRCULAR 3
1. INTRODUCCION 4
2. QUE SE ENTIENDE POR UN PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACION CLINICA. 5
3. PRODUCTOS QUE NECESITAN LA CALIFICACION DE PEI 5
4. EL PROMOTOR DE UN PEI 6
5. CONTENIDO Y ESTRUCTURA DE UNA SOLICITUD DE PEI. 6
6. PRESENTACION DE LA SOLICITUD DE PEI 10
7. AUTORIZACION DE LA CALIFICACION DE PEI 11
8. PROTOCOLOS PRESENTADOS JUNTO CON LA SOLICITUD DE PEI 11
9. RENOVACION DE LA CALIFICACION DE PEI 12
10. ACTUALIZACION DE LA DOCUMENTACION DE UN PEI 12
11. MODIFICACION DE UN PEI AUTORIZADO 13
12. REVISION POR UN CEIC DE UN PROTOCOLO DE ENSAYO CLINICO REFERENTE A UN PEI.
13
13. SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE ENSAYO CLÍNICO 13
14. AUTORIZACION DE ENSAYOS CLÍNICOS 15
15. AUTORIZACION DE ENSAYOS CLINICOS MULTICENTRICOS 15
16. MODIFICACIONES A LOS PROTOCOLOS DE ENSAYOS 16
17. NOTIFICACION DE REACCIONES ADVERSAS EN UN ENSAYO CLINICO 17
18. PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO 20
19. TRATAMIENTO COMPARADOR EN UN ENSAYO CLINICO 20
20. MEMORIA ANALITICA DE LOS MEDICAMENTOS A UTILIZAR EN EL ENSAYO 21
21. ETIQUETADO DE LAS MUESTRAS 21
22. SUMINISTRO DE LOS TRATAMIENTOS DEL ENSAYO 21
23. IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA ENSAYOS CLÍNICOS. 22
24. SEGURO DEL ENSAYO 23
25. INTERVENCIÓN DEL MINISTERIO FISCAL CUANDO LOS SUJETOS DE UN ENSAYO
CLÍNICO SEAN MENORES DE EDAD O INCAPACES 24
ANEXO A NORMATIVA DE LAS CC.AA. Y PUNTOS DE CONTACTO 25
ANEXO B SOLICITUD RELACIONADA CON UN PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACION CLINICA
(PEI) 31
ANEXO C SOLICITUD DE ENSAYO CLINICO CON MEDICAMENTOS 36
ANEXO D COMPROMISO DEL INVESTIGADOR 38
ANEXO E INFORME DEL COMITÉ ETICO 39
ANEXO F CONFORMIDAD DE LA DIRECCION DEL CENTRO 40
ANEXO G HOJA RESUMEN DEL ENSAYO CLINICO 41
ANEXO H MODIFICACION DE ENSAYO CLINICO AUTORIZADO CON MEDICAMENTOS 47
ANEXO I NOTIFICACION DE SOSPECHA DE REACCION ADVERSA 48
ANEXO J DOCUMENTO DE NOTIFICACION AL MINISTERIO FISCAL 50
ANEXO K DIRECCIONES DE LAS AUDIENCIAS PROVINCIALES 51
0. SIGLAS UTILIZADAS EN ESTA CIRCULAR
AEM: Agencia Española del Medicamento
CCAA: Comunidades Autónomas
CEIC: Comité Etico de Investigación Clínica.
CPMP: Comité de Especialidades Farmacéuticas de la EMEA
DCI: Denominación Común Internacional.
DGFPS: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
DOE: Denominación Oficial Española.
EMEA: Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos
PEI: Producto en Fase de Investigación Clínica.
RD: Real Decreto.
SGMUH: Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano
1. INTRODUCCION
La investigación clínica con medicamentos en España está regulada por el título III de la Ley 25/1990 de 20 de diciembre (BOE de 22-12-1990, nº 306 pág. 38228-38246) del Medicamento (título III) desarrollada por el Real Decreto 561/1993 de 16 de abril por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos (BOE de 13-05-1993, pág. 14346-14364).
Tras la constitución de la Agencia Española del Medicamento, ésta asume todas las funciones que las normas mencionadas asignaban a la DGFPS. Esta normativa puede obtenerse en la página web de la AEM www.agemed.es .
Además, es necesario tener en cuenta el punto 2 de la disposición adicional vigésimo novena de la Ley 14/2000 de 29 de diciembre, de medidas fiscales, administrativas y de orden social. En ella se establece que no es aplicable el silencio positivo al procedimiento de autorización de ensayos clínicos y/o productos en fase de investigación clínica ni a la renovación de la calificación de un producto en fase de investigación clínica (BOE de 30 de diciembre de 2000, pág. 46708 y 46719).
Igualmente, es de aplicación la normativa adicional de cada Comunidad Autónoma. En el anexo A de esta circular se mencionan dichas normas y los puntos de contacto en las CCAA para temas relacionados con los Comités Eticos de Investigación Clínica.
Debe tenerse en cuenta que en el caso de la investigación clínica con productos que contengan organismos genéticamente modificados deberá cumplirse además la Ley 15/1994, de 3 de junio, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente, a fin de prevenir los riesgos para la salud humana y para el medio ambiente (BOE de 24-06-1994, nº 133, pág. 17781-8) y el R. Decreto 951/1997, de 20 de junio, que la desarrolla, (BOE de 24-06-1997, nº 150, pág. 19385-19402). Estos documentos pueden obtenerse en la página web del Ministerio de Medio Ambiente, www.mma.es . Igualmente, es de aplicación la normativa adicional en esta materia de cada Comunidad Autónoma.
En general, la administración de un organismo modificado genéticamente a los sujetos de un ensayo clínico se considera liberación voluntaria, y es necesario obtener la autorización correspondiente. Los detalles del procedimiento a seguir para obtener esta autorización se pueden consultar en la Dirección General de Calidad y Evaluación Ambiental, del Ministerio de Medio Ambiente.
Los estudios observacionales están regulados por su normativa específica y quedan fuera del ámbito de esta circular.
Esta Circular tiene por objetivo unificar en un solo documento las instrucciones existentes sobre investigación clínica con medicamentos humanos y aclarar aquellos aspectos que son motivo frecuente de consultas a esta Agencia.
Esta circular no tiene en cuenta la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001 relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. Dicha Directiva requiere su trasposición a la legislación española antes de su entrada en vigor, y según consta en la propia Directiva, existe un plazo para realizar la trasposición hasta el 1 de mayo de 2003.
2. QUE SE ENTIENDE POR UN PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACION CLINICA.
Es aquel calificado como tal por la AEM, y destinado a ser utilizado por expertos
para la investigación en el ámbito de un ensayo clínico.
La calificación de PEI se otorgará mediante Resolución
de la AEM en la que se enumerarán las indicaciones concretas del producto
que serán objeto de investigación clínica. Dicha calificación
tendrá una validez de dos años, salvo que en la resolución
se indique otra menor, y sin perjuicio de su ulterior renovación o prórroga.
3. PRODUCTOS QUE NECESITAN LA CALIFICACION DE PEI
Necesitan obtener la calificación de PEI aquellas entidades químicas o biológicas no incluidas como principio activo en especialidades farmacéuticas registradas en España y que por tanto se consideran nuevas. Todo medicamento en investigación de origen biológico u obtenido por biotecnología no registrado en España será considerado una nueva entidad biológica, y los enantiómeros de productos racémicos ya registrados en España serán considerados una nueva entidad química. Por ello, en ambos casos será necesaria la calificación de PEI.
No será necesaria la calificación previa de PEI para poder realizar investigación clínica en las siguientes condiciones:
· Cuando se trate de asociaciones de principios activos incluidos en
especialidades farmacéuticas registradas en España.
· Cuando ya se haya presentado una solicitud de autorización de
comercialización de especialidad farmacéutica para este producto
en España por un procedimiento nacional o de reconocimiento mutuo, o
a través de la EMEA.
· En casos excepcionales cuando el medicamento contenga un principio
activo no autorizado en España, pero por las características de
éste y la naturaleza del ensayo clínico a realizar la AEM considere
que no es necesaria la calificación de PEI.
No obstante, podrá ser requerida la calificación de PEI en aquellos casos en que en el medicamento sobre el que se pretende investigar concurran características que lo diferencien sustancialmente de lo conocido hasta ese momento (indicaciones, vía de administración o, en general, condiciones de uso que impliquen una innovación relevante con respecto a las previamente reconocidas).
4. EL PROMOTOR DE UN PEI
El promotor de un PEI es la persona física o jurídica responsable de garantizar la calidad del producto y de que éste sea apto para la investigación clínica en las indicaciones propuestas, y de que el plan de investigación se lleve a cabo en las condiciones en que se haya autorizado.
Las solicitudes firmadas por un representante del promotor, únicamente se considerarán válidas cuando se acompañen del documento en el que el promotor designe al solicitante como su representante.
El promotor está obligado a iniciar en España dentro del plazo de dos años naturales a partir de la fecha de autorización del PEI, al menos uno de los ensayos clínicos previstos en el plan de investigación.
5. CONTENIDO Y ESTRUCTURA DE UNA SOLICITUD DE PEI.
Para obtener la calificación de PEI, se deberá documentar la calidad químico-farmacéutica del medicamento y aportar los estudios preclínicos y clínicos necesarios para realizar la investigación clínica propuesta.
La documentación a presentar junto con la solicitud de calificación de PEI que figura en el anexo B de esta circular, se compondrá de 2 partes, expediente y plan de investigación clínica, y se acompañará del justificante del pago de tasas.
A. EXPEDIENTE
La documentación del expediente contendrá la información descrita a continuación, estructurada de conformidad con las 4 partes correspondientes al expediente de registro o a los 5 módulos previstos en el Documento Técnico Común resultante de la Conferencia Internacional de Armonización para el Sector Farmacéutico.
Los datos requeridos dependerán de diversos factores incluyendo la naturaleza del medicamento, y las características de los ensayos clínicos incluidos en el plan de investigación. Cuando sea necesario omitir datos por razones que no sean obvias, deberá proporcionarse una justificación adecuada para ello.
Los promotores deberían considerar las recomendaciones de las diferentes guías del CPMP. Aunque estas guías no siempre se refieren a los ensayos clínicos, tenerlas en cuenta puede suponer que la investigación clínica planteada pueda considerarse adecuada para avalar una solicitud de autorización de comercialización futura. Estas guías están disponibles en la página web de la EMEA www.emea.eu.int .
I. Parte I. Resumen
1. Impreso de solicitud (Anexo B de esta circular). En él, tanto las indicaciones como las vías de administración solicitadas se redactarán teniendo en cuenta el plan de investigación clínica a realizar en España en los dos años siguientes y los datos disponibles que justifiquen las expectativas de eficacia y seguridad para las mismas.
2. Indice de toda la documentación presentada.
3. Perfil del producto, o cuando esté disponible, Resumen de las características del producto.
4. Informes de experto, entendiendo por tales una Evaluación crítica de los datos contenidos en las partes II, III y IV del expediente. Dichos informes de experto podrán ser presentados de dos maneras diferentes:
· Por separado de las partes II, III y IV del expediente, formando parte del RESUMEN (parte I, punto cuarto). Deberán ser firmados por personal cualificado, pudiendo éste pertenecer o estar vinculado al promotor.
· Integrados en cada una de las partes (II, III y IV) de que consta el expediente. En este caso se obviará el punto cuarto del RESUMEN. Personal cualificado, vinculado o no al promotor, deberá avalar con su firma las partes II, III y IV, en las que se encontrará integrada la evaluación crítica correspondiente.
En ambos casos se aportará un curriculum vitae resumido del experto que lo haya realizado.
Parte II. Documentación química, farmacéutica y biológica
Parte III. Documentación toxicológica y farmacológica.
Parte IV. Documentación clínica (cuando proceda)
ANEXOS.
En las partes II a IV se incluirán los resúmenes de aquellos estudios que, a criterio del promotor, sean relevantes para evaluar la calidad, seguridad y eficacia del producto en el plan de investigación clínica propuesto. El contenido se estructurará de acuerdo con el formato de solicitud de autorización de comercialización de medicamentos y se basará en toda la información disponible en el momento de solicitar la calificación de PEI. La información correspondiente a las partes II, III y IV del expediente estará convenientemente resumida y tabulada, y, en general, tendrá una extensión no superior a 110 páginas, excluidos posibles anexos.
Entre los Anexos se incluirá un listado de todos los estudios realizados hasta el momento, convenientemente identificados y ordenados según hagan referencia a las partes II, III o IV. Cuando se disponga de datos clínicos suficientes, es recomendable presentar de forma tabulada los ensayos de los que se obtuvieron tales datos. Los estudios completos sólo se remitirán en caso de ser solicitados por la AEM. Asimismo, en el caso de que exista documentación relevante relacionada con la autorización o denegación del producto, o de ensayos clínicos con el mismo, por parte de otras autoridades sanitarias, se adjuntará como Anexo.
Las partes II, III y IV deberán incluir al menos los siguientes datos:
Parte II (Documentación química, farmacéutica y biológica)
Esta parte está destinada a proporcionar un conocimiento suficiente del principio o principios activos del producto objeto de la investigación, y a conocer las especificaciones biofarmacéuticas y galénicas de la formulación que se está investigando. En esta parte, se establecerán los plazos de validez y las condiciones de conservación del producto. La estructuración de esta información debe adaptarse en la medida de lo posible al módulo 3 del Notice to Applicants, volumen 2B - Documento Técnico Común (adoptado en julio de 2001).
En cualquier caso se deben reflejar aquellos aspectos de calidad que influyen sobre la seguridad (incluyendo seguridad viral cuando proceda) y eficacia del producto sometido a investigación. Esta información debe estar sustentada por una documentación "in extensis" que estará en poder del promotor y que podrá ser objeto de revisión en cualquier momento por parte de la AEM.
Respecto al principio activo, dicha información deberá incluir los siguientes datos:
Nomenclatura (DOE o en su defecto DCI) número de registro en el Chemical Abstracts Services (CAS), código de laboratorio, nombre químico, etc.)
Estructura y propiedades generales (fórmula molecular desarrollada,
masa molecular, caracteres organolépticos, etc…)
Fabricación (fabricante/s, esquema, descripción del proceso de
fabricación, descripción de los procesos de control, etc…)
Desarrollo químico o biológico (demostración de estructura, estudios físico-químicos, isomería potencial, características físico-químicas, etc…)
Impurezas (potenciales, perfil, métodos de análisis, especificaciones, etc…)
Cuantificación (métodos de análisis y especificaciones)
Validación de los métodos analíticos
Estudio de estabilidad
Análisis de lotes
Estándar de referencia
Especificaciones
Respecto al producto terminado la información a aportar incluirá:
Composición
Descripción (forma farmacéutica)
Envases
Desarrollo farmacéutico
Proceso de fabricación
Especificaciones y métodos de análisis
Análisis de lotes
Estándar de referencia
Validación de métodos analíticos
Estabilidad
Parte III (Documentación Toxicológica y Farmacológica)
Esta parte está destinada a proporcionar un conocimiento suficiente de los aspectos toxicológicos, farmacológicos y farmacocinéticos estudiados en un modelo animal, del principio o principios activos del producto objeto de la investigación.
Incluirá, en la medida de lo posible:
Resumen justificativo del mecanismo de acción y del perfil farmacodinámico
del producto, distinguiendo entre aquellas pruebas in vitro e in vivo relevantes
para la indicación terapéutica que se pretende estudiar y aquellas
otras que aportan datos de seguridad o actividad en otros sistemas u órganos
que no son relevantes para tal indicación.
Datos de toxicología suficientes para avalar la dosis y el tiempo de
exposición en seres humanos. Esto incluye datos de toxicidad subaguda
y crónica, estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad, y del efecto
sobre la función reproductora (segmento I o de fertilidad, segmento II
o toxicidad fetal y segmento III o de toxicidad peri-postnatal). Estos deberán
tener en cuenta la vía de administración que se pretenda utilizar
en el ser humano.
Datos de farmacocinética y metabolismo: estudio del curso temporal de
los niveles del fármaco y/o de sus metabolitos principales en diferentes
especies animales, biodisponibilidad absoluta y relativa, comportamiento cinético,
y potenciales riesgos de interacción.
Parte IV (Documentación clínica)
Incluirá los datos de tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia en sujetos sanos o pacientes, así como los datos de eficacia y seguridad disponibles en pacientes, en función de la fase de desarrollo del producto.
B. PLAN DE INVESTIGACION CLINICA
Incluirá, en la medida de lo posible:
1. Una descripción global y justificada del plan de investigación,
incluyendo objetivos, indicaciones y poblaciones objeto de estudio, rango de
dosis, vías de administración, duración máxima del
tratamiento experimental y tratamientos que se utilizarán como control.
Asimismo se describirá brevemente la situación actual de desarrollo
clínico del producto y la estrategia de futuro (extensión máxima:
10 páginas).
2. Una descripción más detallada de los ensayos en los que está
prevista la participación de España: diseño, número
de pacientes, etc. (Extensión recomendada: 1 página por ensayo).
Se identificará a la persona responsable de llevar a cabo, por parte
del promotor, el seguimiento del plan de investigación clínica
del producto en España.
6. PRESENTACION DE LA SOLICITUD DE PEI
Las solicitudes de PEI se presentarán en la unidad de Registro y Tasas
de la Agencia Española del Medicamento. Paseo del Prado, 18-20 1ª
planta. 28014 Madrid, o en los órganos establecidos en el artículo
38.4 de la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas
y del Procedimiento Administrativo Común.
La documentación indicada en el apartado anterior, se presentará
en la lengua española oficial del Estado, pudiendo presentarse en inglés
las partes II, III y IV del expediente, así como los anexos.
En aquellos casos en que el promotor de un PEI y la SGMUH así lo acuerden, dicho PEI podrá ser objeto además de una presentación oral por parte del promotor.
Aquellos promotores que dispongan de la documentación del PEI en soporte magnético podrán presentarlo de esta manera previo acuerdo con la SGMUH.
La solicitud de autorización de PEI conlleva el pago de una tasa y están exentas de tasas posteriores las renovaciones o modificaciones. El procedimiento para el pago de tasas es el que se recoge en las Instrucciones sobre el pago de tasas disponible en la página web de la AEM (www.agemed.es) en la entrada Documentos. Las solicitudes se presentarán, por tanto, acompañadas del comprobante del pago de tasas.
7. AUTORIZACION DE LA CALIFICACION DE PEI
La AEM dispondrá de 5 días hábiles para validar la solicitud y admitirla a trámite cuando se verifique que se acompaña de toda la documentación señalada en el apartado 5 de esta circular.
Una vez aceptada la solicitud, la AEM emitirá resolución expresa de autorización o denegación, o eventualmente, solicitará las aclaraciones necesarias a partir de la fecha de entrada de la documentación completa dentro del plazo máximo de 60 días. A partir del día de entrada de la última información solicitada la AEM dispondrá de 30 días para pronunciarse.
La autorización de un PEI deberá ser renovada cada dos años hasta que se presente la solicitud de autorización de comercialización del medicamento en España (por un procedimiento nacional o de reconocimiento mutuo, o a través de la EMEA) o por el contrario dicho PEI quedará anulado.
8. PROTOCOLOS PRESENTADOS JUNTO CON LA SOLICITUD DE PEI
Tanto el PEI como cada uno de los ensayos clínicos deben constituir unidades documentales bien diferenciadas, dado que seguirán cauces administrativos distintos. Preferentemente las solicitudes de PEI se presentarán junto con el primer ensayo clínico del plan de investigación para su evaluación simultánea.
9. RENOVACION DE LA CALIFICACION DE PEI
El promotor deberá presentar la solicitud de renovación de PEI (anexo B de esta circular) junto con la documentación correspondiente, en los 90 días naturales previos al cumplimiento de los dos años desde su autorización o última renovación.
La documentación consistirá en un resumen crítico de la nueva información disponible sobre el producto, así como los resultados del plan de investigación clínica realizado, y un nuevo plan de investigación para los dos años siguientes debidamente justificado. En ningún caso dicha documentación incluirá modificaciones del PEI que requieran autorización por la AEM (ver apartado 11).
El trámite administrativo para la renovación de un PEI se regirá por los mismos plazos y procedimientos que los descritos para la autorización inicial (60 días con resolución previa).
Siempre y cuando haya sido presentada la correspondiente solicitud de renovación, y mientras no exista resolución denegatoria expresa por parte de la AEM, la calificación de PEI continuará en vigor a todos los efectos.
Una vez presentada la solicitud de autorización de comercialización en España para un medicamento previamente calificado como PEI, sea por un procedimiento de registro nacional o europeo, no es necesario actualizar, modificar ni renovar la calificación de PEI.
10. ACTUALIZACION DE LA DOCUMENTACION DE UN PEI
Durante los 2 años de vigencia de la autorización de un PEI deberá remitirse como actualización del mismo, únicamente la información preclínica y clínica que se considere relevante para la seguridad de los sujetos participantes en el plan de investigación clínica. Dicha información deberá presentarse en forma resumida, resaltando la que suponga un cambio respecto a la documentación anteriormente presentada y concretando las conclusiones a las que da lugar. Todo ello sin perjuicio de la pertinente comunicación de acontecimientos adversos y de los informes anuales para cada ensayo.
El resto de la información se presentará junto con la documentación correspondiente en el momento de solicitar la renovación del PEI o alguna modificación al mismo.
11. MODIFICACION DE UN PEI AUTORIZADO
Se considerarán modificaciones que requieren autorización por la AEM:
a) Aquellas que se refieran a las indicaciones o entidades patológicas
autorizadas hasta ese momento.
b) Aquellas que impliquen una nueva vía de administración del
producto.
Todas las modificaciones deberán justificarse. La solicitud de modificación de PEI (anexo B de esta circular) se acompañará de la documentación pertinente correspondiente al expediente, así como del nuevo plan de investigación clínica y se presentará simultáneamente con el primer ensayo clínico del nuevo plan de investigación clínica al que se refiere la modificación.
Tanto la modificación de PEI como el primer ensayo clínico al que se refiere la modificación deben constituir unidades documentales bien diferenciadas, dado que seguirán cauces administrativos distintos, aunque serán evaluados de forma simultánea.
Las solicitudes de autorización de modificación de PEI se entenderán estimadas si no ha recaído resolución expresa en el plazo de 60 días naturales desde la fecha de entrada de una solicitud válida en la AEM. En los casos en que la AEM formule objeciones, ésta autorizará o denegará explícitamente el ensayo en el plazo de 30 días, contados a partir de la fecha de entrada en la AEM de la última información solicitada. Se considerarán desestimadas las solicitudes respecto de las cuales no haya recaído resolución expresa dentro de los referidos plazos.
El resto de modificaciones no incluidas en los anteriores apartados requerirán únicamente notificación a la AEM.
12. REVISION POR UN CEIC DE UN PROTOCOLO DE ENSAYO CLINICO REFERENTE A UN
PEI.
La evaluación y dictamen por parte de los CEICs de ensayos clínicos correspondientes a un PEI son independientes de la evaluación y dictamen realizados por la AEM sobre dicho PEI.
13. SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE ENSAYO CLÍNICO
Para obtener la autorización de un ensayo clínico se deberá
presentar la solicitud que figura en el anexo C de esta circular, acompañada
según lo establecido en el artículo 24 del RD 561/1993 de la siguiente
documentación:
- protocolo de ensayo clínico que incluya toda la información
descrita en el anexo 1 del Real Decreto 561/93.
El protocolo deberá ser identificado por un código de protocolo,
específico para cada ensayo e idéntico para todas las versiones
del mismo, que será asignado por el promotor y quedará reflejado
con claridad en la primera página del protocolo seguido de la fecha de
la versión de que se trate. El código será alfanumérico,
aunque podrá incluir los signos "-" y "/", tendrá
15 caracteres como máximo y no podrá incluir espacios en blanco.
Se hará una distinción clara entre ceros y oes y entre unos e
ies. Las letras se entenderán como mayúsculas a todos los efectos.
En el caso de ensayos clínicos que se refieran a medicamentos autorizados
en nuevas indicaciones o en condiciones de uso no autorizadas, o a medicamentos
distintos de los autorizados en España, pero que no requieran una solicitud
de PEI, se presentarán de forma resumida y clara los datos de calidad,
seguridad o eficacia del medicamento, según proceda, que justifiquen
la realización del ensayo clínico propuesto. En relación
con la estructura y extensión de dicha documentación, ver lo especificado
para las solicitudes de PEI.
- documentación completa de al menos uno de los centros que vayan a participar
en el ensayo: compromiso del Investigador (anexo D de esta circular), informe
del Comité Etico de Investigación Clínica (anexo E de esta
circular) y conformidad de la Dirección del Centro (anexo F de esta circular).
- hoja resumen del ensayo clínico que figura en el anexo G de esta circular.
- comprobante del pago de tasas.
La solicitud de autorización de un ensayo clínico conlleva el pago de una tasa y están exentas de tasas las modificaciones posteriores. El procedimiento para el pago de tasas es el que se recoge en las Instrucciones sobre el pago de tasas disponible en la página web de la AEM (www.agemed.es) en la entrada Documentos.
Las solicitudes de autorización de ensayos clínicos se presentarán en la unidad de Registro y Tasas de la Agencia Española del Medicamento, o en los órganos establecidos en el artículo 38.4 de la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.
El apartado 2 del artículo 24 del RD 561/1993 establece que "en caso de ensayos clínicos con medicamentos registrados en España como especialidades farmacéuticas para condiciones de uso distintas de las autorizadas, la solicitud se dirigirá al Comité Etico de Investigación Clínica, el cual trasladará la documentación al Ministerio de Sanidad y Consumo". En este sentido, el traslado de la documentación de un ensayo clínico por un Comité Etico de Investigación Clínica a la Agencia Española del Medicamento podrá realizarse a través del promotor del ensayo. En este caso el promotor asegurará que la versión de protocolo remitida a la AEM es la misma que ha aprobado el CEIC.
14. AUTORIZACION DE ENSAYOS CLÍNICOS
La AEM dispondrá de 5 días hábiles para validar la solicitud y admitirla a trámite cuando se verifique que se acompaña de toda la documentación señalada en el apartado 13 de esta circular, de acuerdo con el artículo 24 del Real Decreto 561/1993.
Aceptada la solicitud, la AEM emitirá resolución expresa de autorización o denegación (o eventualmente solicitará las aclaraciones necesarias) dentro del plazo máximo de 60 días a partir de la fecha de entrada de la documentación completa. A partir del día de entrada de la última información solicitada, la AEM dispondrá de 30 días para pronunciarse.
En el caso de ensayos clínicos sin fines terapéuticos para los sujetos de investigación, el centro se entenderá autorizado una vez que la AEM haya emitido la resolución que autorice dicho ensayo.
15. AUTORIZACION DE ENSAYOS CLINICOS MULTICENTRICOS
Se emitirá una única resolución por ensayo clínico, sin hacer mención a los centros en los que se va a realizar el ensayo. Se entiende que tal resolución es válida para todos los centros. Es responsabilidad del promotor dar cumplimiento al artículo 24 del Real Decreto 561/1993 y no iniciar el ensayo en un centro hasta que disponga de la documentación relativa a dicho centro (compromiso del investigador, aprobación por el Comité Etico de Investigación Clínica y conformidad de la Dirección del Centro).
El promotor debe notificar a la AEM cada nuevo centro de los previstos en el protocolo que se incorpore al ensayo clínico, antes de iniciar el ensayo en dicho centro, indicando claramente los siguientes datos:
Nº del ensayo clínico (p.ej. 99/0232)
Código del protocolo (p.ej. ITH/234-7568-ES)
Nombre del hospital o centro que se incorpora al ensayo
Nombre del investigador principal y unidad en la que presta servicio en dicho centro
Comité Etico de Investigación Clínica que ha aprobado el ensayo
Fecha de aprobación del ensayo en dicho centro
16. MODIFICACIONES A LOS PROTOCOLOS DE ENSAYOS CLINICOS AUTORIZADOS
Cualquier modificación de un protocolo de ensayo clínico previamente
autorizado será notificada a los CEICs involucrados en el mismo, a la
AEM y a las CCAA correspondientes, identificando dicha modificación de
manera específica, preferentemente con un nº de orden seguido de
la fecha de la versión. La notificación de modificaciones a la
AEM se realizará utilizando el formulario incluido en el anexo H de esta
circular.
Las modificaciones relevantes (aquellas que suponen un aumento del riesgo para los sujetos participantes) sólo podrán ser puestas en práctica una vez que hayan sido aprobadas por el/los CEICs y autorizadas por la AEM, excepto cuando sea necesario para eliminar un riesgo inmediato para los sujetos del ensayo. En este último caso se notificará la modificación realizada a la AEM y a los CEICs involucrados en el ensayo lo antes posible.
Para solicitar la autorización de una modificación relevante a la AEM se presentará el formulario incluido en el anexo H de esta circular, acompañado de la documentación que proceda y la aprobación correspondiente del CEIC. Dicha modificación se entenderá autorizada si en el plazo de 30 días naturales siguientes a la entrada de la solicitud en la AEM, ésta no ha formulado objeciones a las mismas. En los casos en que la AEM formule objeciones, ésta autorizará o denegará explícitamente el ensayo en el plazo de 30 días, contados a partir de la fecha de entrada en la AEM de la última información solicitada. Se considerarán desestimadas las solicitudes respecto de las cuales no haya recaído resolución expresa dentro de los referidos plazos.
En el caso de ensayos multicéntricos, se presentará la solicitud acompañada de la aprobación correspondiente por, al menos, uno de los CEICs involucrados en el ensayo. Posteriormente, el promotor comunicará a la AEM la fecha de aprobación, o en su caso denegación, de la modificación por cada uno de los restantes CEICs.
La ampliación del número de centros previstos en España de un ensayo clínico autorizado requiere autorización por parte de la AEM (artículo 30 del RD 561/1993). Para ello el promotor del ensayo enviará a la AEM, la relación de los centros que se desean añadir justificando dicha ampliación. Si al cabo de 30 días naturales no se produce ninguna comunicación por parte de la AEM el promotor entenderá autorizada la mencionada modificación y podrá iniciar el ensayo en estos centros siempre y cuando disponga de la documentación prevista en el artículo 24.3 b), c) y d) del RD 561/1993.
Antes de iniciar el ensayo en cada uno de estos centros, el promotor deberá notificar a la AEM los datos mencionados en el apartado 15.
La sustitución de alguno de los centros previstos inicialmente en el ensayo por otro, requerirá únicamente su notificación a la AEM, comunicando las razones que lo justifican. (ej. no aprobación del ensayo por el CEIC cuando sea el caso). Antes de iniciar el ensayo en el nuevo centro, el promotor deberá notificar a la AEM los datos mencionados en el apartado 15.
17. NOTIFICACION DE REACCIONES ADVERSAS EN UN ENSAYO CLINICO
El promotor tiene la obligación de evaluar de forma continua la seguridad de los medicamentos en investigación utilizando toda la información a su alcance. Así mismo, debe comunicar sin tardanza a la AEM, a los órganos competentes de las Comunidades Autónomas donde se realice el ensayo y a los Comités Éticos de Investigación Clínica que informaron favorablemente el mismo, cualquier información importante que afecte a la seguridad del medicamento en investigación. Dicha comunicación se realizará según los criterios que se especifican a continuación.
17.a. Notificación expeditiva a la AEM
El promotor notificará a la AEM todos los acontecimientos graves e inesperados que puedan estar relacionados con el medicamento en investigación (sospechas de reacción adversa grave e inesperada) tanto si han ocurrido en España como en otros países, y tanto si han ocurrido en el ensayo clínico autorizado como en otros ensayos clínicos o en un contexto de uso diferente. Sin embargo, cuando se trate de medicamentos comercializados en España utilizados en las condiciones de uso autorizadas, únicamente se notificarán todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas que ocurran en el propio ensayo, ya sea en España o fuera de España si el ensayo es multinacional.
El plazo máximo de notificación será de 15 días naturales a partir del momento en que haya tenido conocimiento de las mismas. Cuando la sospecha de reacción adversa grave e inesperada haya ocasionado la muerte del sujeto, o puesto en peligro su vida, el promotor informará a la AEM en el plazo máximo de 7 días naturales a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento del caso. Dicha información deberá ser completada, en lo posible, en los 8 días siguientes. Para las reacciones adversas que ocurran en ensayos clínicos realizados en España se deberá mencionar explícitamente el número asignado por la AEM al protocolo correspondiente, así como el número de PEI cuando proceda. En el caso de reacciones adversas ocurridas fuera de España se hará referencia a los números asignados por la AEM al PEI y/o ensayos clínicos afectados.
Cuando este tipo de sospechas de reacciones adversas ocurra en un ensayo doble ciego, se deberá desvelar el código de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificación. Siempre que sea posible, se mantendrá el carácter ciego para el investigador, y para las personas encargadas del análisis e interpretación de los resultados así como de la elaboración de las conclusiones del estudio. En aquellos casos en que se considere que este sistema de notificación pueda interferir con la validez del estudio (por ejemplo, cuando el parámetro de evaluación principal es la ocurrencia de muerte) podrá acordarse con la AEM un sistema de notificación específico.
Las sospechas de reacciones adversas atribuibles a placebo no estarán sujetas a este sistema de notificación individualizada.
Las notificaciones habrán de dirigirse a la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano por fax si la reacción adversa ocurre en España: (+34 91 596 40 69) o bien por correo postal o entregadas personalmente en la Unidad de Registro y Tasas de la AEM (Paseo del Prado 18-20 - 28014 Madrid) si ocurre fuera de España. Solo se aceptará la lengua española oficial del Estado, para las notificaciones de reacciones adversas que ocurran en España. Para las que ocurran fuera de España se aceptará también el inglés. Se utilizará el formulario de notificación que aparece en el anexo I de esta circular para las notificaciones de sospechas de reacción adversa que ocurran en España. Para las notificaciones de sospechas de reacción adversa que ocurran fuera de España podrá utilizarse el formulario CIOMS I.
Cuando se trate de medicamentos comercializados utilizados en las condiciones de uso autorizadas (incluyendo el medicamento control) estas notificaciones se enviarán a la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEM (no a la Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano). Si las reacciones adversas ocurren en España se enviarán preferiblemente por fax (+34-91-596 78 91). Solo se aceptarán si están escritas en la lengua española oficial del Estado. Aquellas que ocurran fuera de España se enviarán solo por correo postal o se entregarán personalmente en la Unidad de Registros y Tasas de la AEM (Paseo del Prado, 18-20 - 28071 Madrid). Se aceptarán también si están escritas en inglés. Se utilizará el formulario de notificación que aparece en el anexo I de esta circular para las notificaciones de sospechas de reacción adversa que ocurran en España. Para las notificaciones de sospechas de reacción adversa que ocurran fuera de España podrá utilizarse el formulario CIOMS I.
En caso de discrepancia, prevalece lo expresado en la presente Circular sobre lo referido en la Circular 4/2000 de la Agencia respecto a la notificación de sospechas de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos.
17.b. Notificación expeditiva a los CEIC y a los órganos competentes
de las Comunidades Autónomas
El promotor notificará a los CEIC y a los órganos competentes de las CCAA en cuyo territorio se esté realizando el ensayo (véase relación en anexo A), de forma individual y en el plazo máximo de 15 días, todas las sospechas de reacciones adversas que sean a la vez graves e inesperadas asociadas al producto de investigación y que hayan ocurrido en pacientes seleccionados en sus respectivos ámbitos (es decir, al CEIC aquellas correspondientes a los pacientes seleccionados en su centro o área sanitaria y a las CCAA aquellas que ocurran en pacientes seleccionados en dichas CCAA). Este plazo máximo será de 7 días cuando se trate de sospechas de reacciones adversas que produzcan la muerte o amenacen la vida.
El promotor notificará cualquier otra información sobre reacciones adversas graves e inesperadas asociadas al medicamento de investigación (que ocurran en España o fuera de España) si así se solicita por los CEIC en el momento de informar el protocolo, cuando así lo dispongan las normativas específicas de las CCAA y, en cualquier caso si la información supone un cambio importante en el perfil de seguridad del producto investigado.
La comunicación de información de seguridad del promotor a los investigadores seguirá lo especificado en las guías ICH de buena práctica clínica.
17.c. Informes de seguridad
Adicionalmente a la notificación expeditiva, los promotores de ensayos clínicos prepararán un informe en el que se evalúe la seguridad del medicamento en investigación teniendo en cuenta toda la información disponible. Dicho informe se presentará a la AEM (Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano), a los órganos competentes de las CCAA correspondientes y a los CEICs que informaron favorablemente el ensayo, anualmente hasta el final del ensayo y siempre que lo soliciten las autoridades sanitarias o los CEICs. En él se incluirá un listado con todas las sospechas de reacciones adversas graves comunicadas dentro y fuera de España, clasificadas por órganos y sistemas siguiendo la clasificación MedDRA, y se hará un informe de evaluación sobre la seguridad del producto para los sujetos del ensayo (cuando se trate de productos comercializados utilizados en las condiciones de uso autorizadas, este listado solo hará referencia a las sospechas de reacciones adversas graves ocurridas en el ensayo clínico en cuestión). También se especificarán, en su caso, las medidas que se han propuesto o que se proponen para minimizar los riesgos encontrados. Finalmente, se justificará de forma explícita la necesidad o no de modificar o renovar el consentimiento informado, así como el manual del investigador. Este informe no sustituirá a la solicitud de modificaciones al protocolo, que seguirá su procedimiento específico.
Sin perjuicio de la periodicidad señalada para los informes de seguridad, el promotor preparará un informe de evaluación ad hoc siempre que exista un problema de seguridad relevante. Dicho informe se presentará sin tardanza a la AEM, a los órganos competentes de las CCAA y CEIC concernidos.
El informe de seguridad podrá ser una parte del informe anual y final correspondientes o bien ser preparado de forma independiente. En cualquiera de los casos los informes anuales y finales contendrán de forma tabulada todos los acontecimientos adversos detectados en el ensayo hasta el momento de su elaboración.
Se recomienda que los informes de seguridad, así como los anuales y finales se escriban en español, lengua oficial del estado.
18. PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO
El promotor deberá adjuntar en los protocolos de ensayo clínico un índice que recoja todos los Procedimientos Normalizados de Trabajo establecidos con el fin de garantizar el cumplimiento de las Normas de Buena Práctica Clínica. Dicho índice será avalado por la firma del responsable de la Unidad de Garantía de Calidad, cuando exista.
Cuando los promotores del ensayo sean sociedades científicas o los propios investigadores deberán cumplir igualmente las normas de Buena Práctica Clínica. Si no disponen de procedimientos normalizados de trabajo preestablecidos a los que acogerse, deberán describir en el protocolo los procedimientos que se seguirán para el archivo de toda la documentación, manejo de la medicación, notificación de acontecimientos adversos y obtención del consentimiento informado. Deberá describirse además el sistema de monitorización a seguir.
19. TRATAMIENTO COMPARADOR EN UN ENSAYO CLINICO
En general, cuando el tratamiento comparador sea un tratamiento activo, deberá haber demostrado suficientemente su eficacia y seguridad en la indicación propuesta. En cualquier caso, la elección del tratamiento de referencia debe estar adecuadamente justificada en el protocolo, en relación con otros tratamientos alternativos disponibles.
La información mínima necesaria que debe aportarse es:
· En el caso de que el medicamento estuviera autorizado en España para la misma indicación y condiciones de uso, podría ser suficiente la ficha técnica. En caso de estar autorizado en indicaciones o condiciones de uso distintas a la del ensayo, deberían aportar junto a la ficha técnica la información relevante que permita justificar las expectativas de seguridad y eficacia en las condiciones del ensayo.
· En el caso de que el medicamento no sea principio activo de una especialidad farmacéutica registrada en España, se deberá documentar la calidad químico-farmacéutica del mismo y aportar los estudios preclínicos y clínicos necesarios para justificar su eficacia y seguridad en la indicación clínica que se investiga. Estas situaciones excepcionales, deberán ser discutidas previamente con la SGMUH.
20. MEMORIA ANALITICA DE LOS MEDICAMENTOS A UTILIZAR EN EL ENSAYO
Cuando alguno de los medicamentos en investigación, tanto el experimental como el de referencia no esté calificado como PEI ni constituya una especialidad farmacéutica autorizada en España (ej. el medicamento que se investiga no está registrado en España pero contiene un principio activo que forma parte de otras especialidades autorizadas en España), se adjuntará un certificado analítico en el que se describa la forma farmacéutica, la composición cuali y cuantitativa completa y la fecha de caducidad. En este caso, el Director Técnico responsable de las muestras del ensayo avalará la calidad de las mismas, debiendo para ello adoptar las comprobaciones y controles adecuados.
Cuando en el ensayo clínico se modifique la forma farmacéutica o el envasado de una especialidad farmacéutica (por ejemplo, para mantener el doble ciego del estudio) se deberá justificar que las modificaciones realizadas no afectan a la estabilidad ni a la biodisponibilidad de los productos.
21. ETIQUETADO DE LAS MUESTRAS
Para el etiquetado de las muestras de un ensayo clínico debe seguirse lo establecido en el anexo 13 de las Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea. La información de la etiqueta constará en la lengua española oficial del Estado.
22. SUMINISTRO DE LOS TRATAMIENTOS DEL ENSAYO
El artículo 18.1 del RD 561/1993 especifica que las muestras de medicamentos o productos en fase de investigación clínica utilizados en un ensayo clínico deben ser proporcionados gratuitamente por el promotor. Sólo en casos excepcionales contempla otras vías de suministro. En tales casos, la vía de suministro prevista debe constar claramente en el protocolo.
Se entiende que las "muestras de medicamentos" incluyen tanto el tratamiento experimental como el de referencia.
23. IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA ENSAYOS CLÍNICOS.
La autorización para la importación de los medicamentos en investigación podrá ser concedida en unidad de acto con la autorización del ensayo clínico y su periodo de validez será el mismo teniendo en cuenta lo siguiente:
1. Medicamentos no hemoderivados ni estupefacientes o psicótropos
1a.- El medicamento procede de un país de la Unión Europea.
No constituye importación y por tanto no requiere autorización
previa de la AEM la entrada en territorio nacional de medicamentos procedentes
de los Estados Miembros destinados a su utilización en un ensayo clínico
autorizado por la AEM.
1b.- El medicamento procede de un tercer país.
Deberá remitirse a la SGMUH de la AEM una solicitud de autorización de importación, con fotocopia de la autorización del ensayo por la AEM (cuando esté disponible) en la que se incluyan los siguientes datos:
a) Título y Código de protocolo del ensayo clínico y cuando
se conozca el nº de protocolo otorgado por la AEM y la fecha de autorización.
b) Proveedor del medicamento.
c) Identificación del medicamento (principio activo, nombre comercial
si está disponible y composición) y cantidad que se quiere importar.
d) Aduana de entrada.
2. Medicamentos con algún principio activo o excipiente derivados de sangre humana.
Tanto si la importación procede de un país de la UE como de un tercer país, según se establece en la Legislación específica para estos medicamentos, deberá remitirse a la SGMUH una solicitud, acompañada de fotocopia de la autorización del ensayo cuando esté disponible, en la que se incluyan además de los datos mencionados en 1b, los siguientes:
a) País origen del plasma a partir del cual se fabrica el medicamento.
b) País origen del medicamento (donde se ha fabricado)
c) País de procedencia del medicamento.
d) Especificación de que el hemoderivado procede de unidades de plasma
en las que se haya descartado expresamente la presencia de los siguientes marcadores
virales: anticuerpos anti-virus de hepatitis C, antigeno HBs y anticuerpos anti-virus
de la inmunodeficiencia humana tipo 1 y tipo 2 por métodos validados.
3. Medicamentos estupefacientes o psicótropos.
Tanto si la importación procede de un país de la UE como de un
tercer país, según se establece en la legislación específica
para estos medicamentos, deberá remitirse una solicitud de autorización
de importación en la que consten los datos mencionados en 1b acompañada
de fotocopia de la autorización del ensayo a:
División de Estupefacientes de la
Subdirección General de Seguridad del Medicamento
Agencia Española del Medicamento.
Paseo del Prado 18-20 28014 MADRID
(Telf.: 915752768)
El promotor deberá llevar un registro de los productos importados.
En todos los casos se cumplirá lo establecido en los puntos 41 a 46 del anexo 13 de las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos de la Unión Europea.
24. SEGURO DEL ENSAYO
De acuerdo con el Real Decreto 561/1993, es necesario concertar un seguro que
cubra los daños y perjuicios que pudieran resultar para los sujetos participantes
en un ensayo clínico siempre que se trate de ensayos clínicos
que se realicen con productos en fase de investigación clínica,
para el estudio de nuevas indicaciones de medicamentos autorizados o cuando
no exista interés terapéutico para los sujetos del ensayo.
El importe mínimo que en concepto de responsabilidad civil estará asegurado será de 180.303,63 € por sujeto, admitiéndose como correcto un sublímite por ensayo y año de 1.803.036,31 € .
En este sentido, conviene recordar que, según el artículo 13.3 del citado RD, en caso de que el seguro suscrito no cubriera enteramente los daños ocurridos, deberían responder solidariamente de ello el promotor del ensayo, el investigador y el Centro.
Por otro lado, el artículo 14.j señala como responsabilidad del promotor la compensación económica en caso de lesión o muerte relacionadas con el ensayo clínico y esto no se restringe a aquellos ensayos clínicos en los que es obligatoria la suscripción del seguro sino que se aplica a cualquier ensayo clínico.
25. INTERVENCIÓN DEL MINISTERIO FISCAL CUANDO LOS SUJETOS DE UN ENSAYO CLÍNICO SEAN MENORES DE EDAD O INCAPACES
De acuerdo con el artículo 12 punto 5 del Real Decreto 561/1993 "En
los casos de sujetos menores de edad e incapaces, el consentimiento lo otorgará
siempre por escrito su representante legal tras haber recibido y comprendido
la información mencionada. Cuando las condiciones del sujeto lo permitan
y, en todo caso, cuando el menor tenga 12 o más años, deberá
prestar además su consentimiento para participar en el ensayo, después
de haberle dado toda la información pertinente adaptada a su nivel de
entendimiento. El consentimiento del representante legal y del menor, en su
caso, será puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal previamente a
la realización del ensayo."
Según se establece en el artículo 16.4c de dicho Real Decreto,
debe ser el investigador quien obtenga el consentimiento informado del representante
legal y, si procede, del menor o incapaz, antes de su inclusión en el
estudio. Por tanto, será él quien firme, en la misma fecha en
que sea otorgado, el documento de notificación al Ministerio Fiscal (ANEXO
J de esta circular). Dicha documentación se dirigirá al Fiscal
Jefe de la Audiencia Provincial donde tenga su domicilio el menor o incapaz
(ANEXO K de esta circular), acompañando a una copia del consentimiento
otorgado por el representante legal, y si procede, por una copia del consentimiento
otorgado por el menor o por el incapaz.
En estos casos debe informarse al representante legal y, cuando proceda, también a los participantes, el hecho de que se va a notificar la participación en el ensayo al Ministerio Fiscal.
En todo caso se respetará lo establecido en la Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal. BOE de 14 de diciembre de 1999.
Madrid, 23 de abril de 2002
EL DIRECTOR
Fernando García Alonso
ANEXO A. NORMATIVA DE LAS CCAA Y PUNTOS DE CONTACTO
ANEXO B: SOLICITUD RELACIONADA CON UN PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (PEI)
ANEXO C. SOLICITUD DE ENSAYO CLINICO CON MEDICAMENTOS
ANEXO D. COMPROMISO DEL INVESTIGADOR
ANEXO E. INFORME DEL COMITÉ ETICO DE INVESTIGACION CLINICA
ANEXO F. CONFORMIDAD DE LA DIRECCION DEL CENTRO
ANEXO G. HOJA RESUMEN DEL ENSAYO CLINICO
ANEXO H. MODIFICACION DE ENSAYO CLINICO AUTORIZADO CON MEDICAMENTOS
ANEXO I. NOTIFICACION DE SOSPECHA DE REACCION ADVERSA
ANEXO J. DOCUMENTO DE NOTIFICACION AL MINISTERIO FISCAL
ANEXO K. DIRECCIONES DE LAS AUDIENCIAS PROVINCIALES