DEPENDENCIA: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

CONTENIDO: Aplicación del Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, sobre realización de ensayos clínicos con medicamentos. Parte 1ª: Producto en Fase de Investigación Clínica. Parte 2ª: Ensayos Clínicos.

ÁMBITO DE APLICACIÓN: Industria Farmacéutica. Consejo General de Colegios Médicos. Comites Eticos de Investigación Clínica. Promotores de ensayos clínicos en general. Comunidades Autónomas. Organizaciones que investigan por contrato (OICs).

Esta Circular modifica a la Circular 39/91 relativa a Farmacovigilancia ya la Circular 2/93 relativa a la intervención administrativa en la autorización de ensayos clínicos

0. SIGLAS UTILlZADAS EN ESTA CIRCUlAR

DGFPS: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
PEI: Producto en Fase de Investigación Clínica.
RD: Real Decreto.
PNT: Procedimientos Normalizados de Trabajo.
CEIC: Comité Etico de Investigación Clínica.
EF: Especialidad Farmacéutica.

I. INTRODUCCIÓN

El marco legal para la investigación clínica en España está constituido en la actualidad por la Ley 25/1990, de 20 de Diciembre, del medicamento, y el RD 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos.

La presente Circular consta de dos partes diferenciadas:

a) parte 1ª, en la que se abordan aspectos relacionados con la calificación de un producto como PEI, y

b) parte 2ª, en la que se abordan aspectos relacionados con la intervención administrativa en materia de ensayos clínicos .

PARTE PRIMERA PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACION CUNICA (PEI).

1.QUÉ SE ENTIENDE POR UN PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACIÓN CLÍNI CA.

Es aquél calificado como tal por la DGFPS, y destinado a ser utilizado por expertos para la investigación en el ámbito de un ensayo clínico.

La calificación de PEI se otorgará mediante Resolución de la DGFPS en la que se enumerarán las indicaciones concretas del producto que serán objeto de investigación clínica. Dicha calificación tendrá una validez de dos años, salvo que en la resolución se indique otra menor, y sin perjuicio de su ulterior renovación o prórroga.

2. PRODUCTOS QUE NECESITAN OBTENER LA CALIFICACIÓN DE PEI .

Necesitan obtener la calificación de PEI aquellas enti4ades químicas o biológicas no incluidas como principio activo en EEFF registradas en España.

Todo producto de origen biológico u obtenido por biotecnología que no esté registrado en España será considerado una nueva entidad biológica.

Los enantiómeros de productos racémicos ya registrados en España serán considerados una nueva entidad Química.

No será necesaria la calificación previa de PEI para poder realizar investigación clínica en las siguientes condiciones:

a) Cuando se trate de asociaciones de principios activos incluidos en EEFF registradas en España.

b) Cuando el producto sea una nueva entidad química o biológica y haya sido estudiado en ensayos clínicos autorizados por la DGFPS con anterioridad a la entrada en vigor del RD 561/1993. Dichos ensayos seguirán el procedimiento abreviado de autorización descrito en el Artículo 27 del citado RD, excepto cuando la línea de investigación propuesta varíe sustancialmente con respecto a la autorizada hasta ese momento, en que se seguirá el procedimiento descrito en el Artículo 26 (autorización previa ).

c) Cuando el producto haya sido presentado presentado previamente al Registro de EEFF para su evaluación, Dichos ensayos seguirán el procedimiento de autorización previa descrito en el Artículo 26 del citado RD,

En cualquier caso, podrá ser requerida la calificación de PEI en aquellos casos en que en el producto sobre el que se pretende investigar concurran características que lo diferencien sustancia/mente de lo conocido hasta ese momento (indicaciones, vía de administración o, en general, condiciones de uso que impliquen una innovación relevante con respecto a las previamente reconocidas).

3. EL PROMOTOR DE UN PEI

El promotor de un PEI es la persona física o jurídica (compañía farmacéutica, investigador particular, sociedad científica) que firma la solicitud de autorización dirigida a la DGFPS. Es responsable de garantizar la calidad del producto y que éste es apto para la investigación clínica en las indicaciones propuestas, y de que el plan de investigación se lleve a cabo en las condiciones en que se haya autorizado.

4. CONTENIDO Y ESTRUCTURA DE UNA SOLICITUD DE PEI

Para obtener la calificación de PEI, se deberá documentar la calidad químico- farmacéutica del producto y aportar los estudios preclínicos y clínicos necesarios para realizar investigación clínica en las indicaciones propuestas.

La documentación a presentar junto con la solicitud de calificación de PEI se compondrá de:

A. EXPEDIENTE

El Expediente constará de 4 partes más Anexos:

I. RESUMEN

1. Impreso de solicitud (Anexo I): será finnado por el promotor o por un representante de éste autorizado por escrito. En él constarán los datos administrativos y las características más relevantes del producto.

Se acompañará de un índice de toda la documentación presentada.

2. Resumen de las características del producto, cuando esté disponible, generalmente en fases tardías de investigación clínica.

3. Informes de experto, entendiendo por tales una evaluación crítica de los datos contenidos en las partes II; III y IV del expediente. Dichos informes de experto podrán ser presentados de dos maneras diferentes:

a) Por separado de las partes l1, III y IV del expediente, formando parte del RESUMEN (parte 1; punto tercero) .Deberán ser firmados por personal calificado, pudiendo éste pertenecer o estar vinculado a la entidad promotora. La documentación contenida en las partes II, III y IV se entenderá avalada por el firmante del impreso de solicitud del PEI.

b) Integrados en cada una de las partes (II, III y IV) de que consta el expediente. En este caso se obviará el punto tercero del RESUMEN. Personal calificado, vinculado o no a la entidad promotora, deberá avalar con su firma las partes II,III y IV, en las que se encontrará integrada la evaluación crítica correspondiente.

II DOCUMENTACIÓN QUÍMICA, FARMACEUTICA Y BIOLOGICA
III DOCUMENTACIÓN TOXICOLOGICA Y FARMACOLOGICA
IV. DOCUMENTACIÓN CLÍNICA (cuando proceda)
ANEXOS

En las partes II a IV se incluirán los resúmenes de aquellos estudios que a criterio del promotor sean relevantes para evaluar la calidad, seguridad y eficacia del producto. EL contenido se estructurará de acuerdo con el formato de solicitud de autorización de comercialización de medicamentos y se basará en toda la información disponible en el momento de solicitar la calificación de PEI. La información correspondiente a las pastes II, II y IV del expediente estará convenientemente resumida y tabulada, y, en general, tendrá una extensión a 110 páginas, excluidos posibles anexos.
Entre los Anexos se incluirá un listado de todos los estudios realizados hasta el momento, convenientemente identificados y ordenados según haga referencia a las partes II, II o IV. Cuando se disponga de datos clínicos suficientes, es recomendable presentar de forma tabulada los ensayos de los que se obtuvieron tales datos. Los estudios completos sólo se remitirán en caso de ser solicitados por la DGFPS. Asimismo, en el caso de que exista documentación relevante relacionada con la autorización del producto por parte de otras autoridades sanitarias, se adjuntará como Anexos

Las partes II, III y IV deberán incluir al menos los siguientes datos:

ParteII (Química, farmacéutica y biológica)

Esta parte está destinada a proporcionar un conocimiento suficiente del principio o principios activos del producto objeto de la investigación, y a conocer las especificaciones biofarmacéuticas y galénicas de la formulación que se está investigando. En esta parte, se establecerán los plazos de validez y las condiciones de conservación del producto. La estructuración de esta información debe adaptarse en la medida de lo posible y dependiendo de la fase del desarrollo del producto al siguiente esquema:

A. COMPOSICIÓN
B. MÉTODO DE PREPARACIÓN
C. CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA
D. CONTROL DE PRODUCTOS INTERMEDIOS
E. CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO
F. ESTABLILIDAD
G. BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA
Q OTRA INFORMACIÓN

En cualquier caso se deben reflejar aquellos aspectos de calidad que influyen sobre la calidad y eficacia del producto sometido a investigación. Esta información debe estar sustentada por una documentación "inextensis" que estará en poder del promotor y que podrá ser objeto de revisión en cualquier momento por parte de las autoridades sanitarias

En relación al principio activo, dicha información deberá recoger los siguientes datos:

Nomenclatura (DCI, DOE, otros nombres, etc..)

Descripción (fórmula molecular , desarrollada, masa molecular, caracteres organolépticos, etc..)

Fabricación (esquema, descripción del proceso, controles, etc..)

Desarrollo químico o biológico (demostración de estructura, estudios fisico-quírnicos, isomeria potencial, caracteristicas fisico-químicas, etc..)

Impurezas (potenciales, perfil, métodos d: análisis, especificaciones, etc..)

Cuantificación (métodos de análisis y especificaciones)

Validación de los métodos analíticos

Estudio de estabilidad

Análisis de lotes

Estándar de referencia

Especificaciones

En relación al producto teminado la información a aportar incluirá:

Composición

Descripción (forma farmacéutica)

Envases

Desarrollo farmacéutico

Proceso de fabricación

Especificaciones y métodos de análisis

Análisis de lotes

Estándar de referencia

Validación de métodos analíticos
Estabilidad

Parte III (Farmacotoxicológica)

Esta parte está destinada a proporcionar un conocimiento suficiente de los aspectos toxicológicos, farmacológicos y farmacocinéticos estudiados en un modelo animal, del principio o principios activos del producto objeto de la investigación.

Incluirá, en la medida de lo posible:

a) Resumen justificativo del mecanismo de acción y del perfil farmacodinámico del producto, distinguiendo entre aquellas pruebas in vitro e in vivo relevantes para la indicación terapéutica que se pretende estudiar y aquellas otras que aportan datos de seguridad y io actividad en otros sistemas u órganos que no son relevantes para tal indicación.

b) Datos de toxicología suficientes para avalar la dosis y el tiempo de exposición en seres humanos. Esto incluye datos de toxicidad subaguda y crónica, estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad, y del efecto sobre la función reproductora (segmento I o de fertilidad, segmento II o toxicidad fetal y segmento III o de toxicidad peri- postnatal). Estos deberán tener en cuenta la vía de administración que se pretenda utilizar en. el ser humano:).

c) Datos de farmacocinética y metabolismo: estudio del curso temporal de los niveles del fármaco y/o de sus metabolitos principales en diferentes especies animales, biodisponibilidad absoluta y relativa, comportamiento cinético, y potenciales riesgos de interacción,

Parte IV (documentación clínica)

Incluirá los datos de tolerancia, farmacocinética y farrnacodinamia en sujetos sanos o pacientes, así como los datos de eficacia y seguridad en pacientes, en función de la fase de desarrollo del producto.

B. PLAN DE INVESTIGACIÓN CLINICA

Incluirá, en la medida de lo posible:

1. Una descripción global del plan de investigación, incluyendo objetivos, indicaciones y poblaciones objeto de estudio, rango de dosis, vías de administración, duración máxima del tratamiento experimental y tratamientos que se utilizarán como control. Asimismo se describirá brevemente la situación actual de desarrollo clínico del producto y la estrategia de futuro (extensión máxima: 10 páginas).

2. Una descripción más detallada de los ensayos en los que está prevista la participación de España: diseño, número de pacientes, etc. (Extensión recomendada: 1 página por ensayo ).

3. La persona responsable de llevar a cabo, por parte de la entidad promotora, el seguimiento del plan de investigación clínica del producto en España.

5. PROTOCOLOS PRESENTADOS JUNTO CON LA SOLICITUD DE PEI

Estos protocolos se podrán adjuntar , para ser autorizados, a la documentación del PEI, siempre y cuando se disponga de los documentos correspondientes a, al menos, un centro participante por cada ensayo (ver parte 21, apartado 4.2 de la presente Circular). Aunque la presentación sea simultánea, tanto el PEI como cada uno de los ensayos clínicos deben constituir unidades documentales bien diferenciadas, dado que seguirán cauces administrativos distintos. Ello no será óbice para que la DGFPS evalúe de forma simultánea el PEI y los ensayos presentados.

6. PRESENTACION DE LA SOLICITUD DE PEI

La documentación se presentará en el idioma oficial del Estado, pudiendo presentarse en inglés las partes II, III y IV del expediente .

En aquellos casos en que el promotor de un PEI y la Subdirección General de Evaluación de Medicamentos así lo acuerden, dicho PEI podrá ser objeto además de una presentación oral por parte del promotor .

Aquellos promotores que dispongan de la documentación: del PEl en soporte magnético podrán presentarlo de esta manera previo acuerdo con la Subdirección General de Evaluación de Medicamentos.

Tanto la solicitud de autorización como de renovación de un PEI conllevan el pago de las tasas establecidas en el Artículo 117 de la Ley 25/1990 del Medicamento. Estas solicitudes se presentarán, por tanto, acompañadas del recibo original del ingreso de las tasas actualizadas en la cuenta 30-99915-I, a nombre del Tesoro Público, Agencia Institucional (Código 301) del Banco Exterior de España.

7. AUTORIZACIÓN DE LA CALIFICACIÓN DE PEI

A partir de la fecha de entrada de !a correspondiente solicitud en el Ministerio de Sanidad y Consumo, la DGFPS dispondrá de un plazo de 60 días naturales para:

a) emitir Resolución autorizando o denegando dicha solicitud, o,

b) solicitar las aclaraciones u objeciones que estime convenientes. En este caso, la DGFPS dispondrá de 30 días hábiles para pronunciarse, contados a partir de la recepción de la última información solicitada.

8. OBLIGACIONES DEL PROMOTOR DE UN PEI

La autorización de un PEI deberá ser renovada cada dos años hasta que se autorice la cornercialización del producto, o por: el contrario dicho PEI quedará anulado.

El promotor está obligado a iniciar en España, dentro del plazo de dos años naturales a partir de la fecha de autorización del PEI, al menos uno de los ensayos clínicos previstos en el plan de investigación.

9. RENOVACIÓN DE LA CALIFICACIÓN DE PEI

Deberá presentarse la solicitud de renovación de PEI, junto con la documentación correspondiente, en los 90 días naturales previos al cumplimiento de los dos años desde su autorización o última renovación.

La documentación consistirá en una versión actualizada de aquella que se adjuntó a la solicitud de autorización o última renovación, identificando claramente la nueva información aportada en cada uno de los apartados de que se compone el expediente y el plan de investigación.

El trámite administrativo para la renovación de un PEI se regirá por los mismos plazos y procedimientos que los descritos para la autorización inicial (60 días con resolución previa).

Siempre y cuando haya sido presentada la correspondiente solicitud de renovación, y mientras no exista resolución denegatoria expresa por parte de la DGFPS, la calificación de PEI continuará en vigor a todos los efectos .

10. ACTUALIZACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN DE UN PEI

Durante los 2 años en que permanece vigente la autorización de un PEI deberá remitirse toda la información preclínica y clínica que se considere relevante para la seguridad de los sujetos participantes en el plan de investigación clínica. Dicha información deberá presentarse en forma resumida, concretando las conclusiones a las que da lugar .Todo ello sin perjuicio de la pertinente comunicación de acontecimientos adversos y de los informes anuales para cada ensayo.

El resto de la información se presentará junto con la documentación correspondiente en el momento de solicitar la renovación del PEI.

11. MODIFICACIÓN DE UN PEI AUTORIZADO

Se considerarán modificaciones que requieren autorización por la DGFPS

a) Aquellas que afecten a las indicaciones o entidades patológicas autorizadas hasta ese momento.

b) Aquellas que impliquen una nueva vía de administración del producto.

Dichas modificaciones se entenderán autorizadas si en el plazo de 60 días naturales desde su solicitud la DGFPS no emite Resolución denegatoria expresa.

El resto de modificaciones no incluidas en los anteriores apartados requerirán únicamente notificación a la DGFPS.

Todas las modificaciones deberán justificarse y acompañarse de la documentación pertinente. Esto será especialmente importante cuando se trate de modificaciones que pudieran afectar a la biodisponibilidad del producto.

12. REVISIÓN POR UN CEIC DE UN PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO REFERENTE A UN PEI

La evaluación y dictamen por parte de los CEICs de ensayos correspondientes a un PEI son independientes de la evaluación y dictamen realizados por la DGFPS sobre dicho PEI.

PARTE SEGUNDA INTERVENCIÓN ADMlNISTRATIVA EN ENSAYOS CLÍNlCOS

1. TRASLADO DE LA DOCUMENTACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO POR UN COMITÉ ÉTICO DE INVETIGACIÓN CLÍNICA AL MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO

El apartado 2 del artículo 24 del RD 561/1993 establece que "en caso de ensayos clínicos con medicamentos registrados en España como especialidades farmacéuticas para condiciones de uso distintas de las autorizadas, la solicitud se dirigirá al Comité Etico de Investig:ación Clínica, el cual trasladará la documentación al Ministerio de Sanidad y Consumo" .En este sentido, el traslado de la documentación de un ensayo clínico por un Comité Etico de Investigación Clínica al Ministerio de Sanidad y Consumo podrá realizarse a través del promotor del mismo.

2. AUTORIZAClÓN DE CENTROS PARA CADA ENSAYO CLÍNICO SIN FINES 'TERAPÉUTICOS

De acuerdo con el artículo 38 de! RD 561/1993, los ensayos clínicos sin fines terapéuticos para los sujetos de la investigación sólo podrán ser realizados en centros de investigaci6n que autorice, para cada ensayo, el Ministerio de Sanidad y Consumo, mediante Rcsolución de la Dirección) General de Farmacia y Productos Sanitarios. En este sentido, el centro se entenderá autorizado una vez que la DGFPS haya emitido la resolución que autorice dicho ensayo.

3. PLAZOS DE NOTIFICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS.

El promotor notificará a la DGFPS y a los CEICs involucrados en ensayos clínicos con el producto objeto de investigación cualquier acontecimiento adverso que sea a la vez grave, inesperado y que puede estar relacionado con el tratamiento objeto de la investigación, tanto si ha ocurrido en España como en otros paises, en el plazo de 15 días naturales a partir del momento en que haya. tenido conocimiento del mismo. Cuando este tipo de acontecimientos hayan ocasionado la.muerte del sujeto. o puesto en peligro su vida. la DGFPS deberá ser informada (por teléfono o por escrito) en el plazo de 5 días hábiles a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento de los mismos. Dicha información deberá ser completada, en lo posible, por escrito. en los 10 días siguientes. En los eventos aparecidos en ensayos clínicos realizados en España se deberá mencionar explícitamente el número asignado por la DGFPS al protocolo correspondiente, así como el número de PEI cuando proceda, En el caso de acontecimientos adversos ocurridos fuera de España se hará referencia a los números asignados por la DGFPS al PEI y/o ensayos clínicos afectados.

Cuando este tipo de acontecimientos adversos ocurran en un ensayo doble ciego. se recomienda desvelar el código de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificación. Siempre que sea posible, se mantendrá el carácter ciego para las personas encargadas del análisis e interpretación de los resultados así como de la elaboración de las conclusiones del estudio.

En aquellos casos en que este sistema de notificación pudiera interferir con la validez del estudio (la variable principal es la ocurrencia de muerte, acontecimientos cardiovasculares, etc..) podrá acordarse con la DGFPS un sistema de notificación específico.

Los acontecimientos adversos atribuibles a placebo no están sujetos a este sistema de notificación individualizada.

Los acontecimientos adversos atribuibles a medicamentos comercializados utilizados en condiciones de uso autorizadas (habitualmente el medicamento control) seguirán las directrices del Sistema Español de Farmacovigilancia para medicamentos comercializados, comunicándose al Centro Coordinador del Sistema Español de Farmacovigilancia.

4. AUTORIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS MULT1CÉNTRICOS

4.1 Para presentar una solicitud de autorizaci6r. de ensayo clínico multicéntrico, en el cual participan varios investigadores principales, bastará con que uno de ellos, junto con el promotor, firme la instancia dirigida a la DGFPS. La elección de dicho representante se llevará a cabo. según los: criterios que e! promotor y/o el conjunto de investigadores estimen oportunos"

4.2 Una vez la DGFPS emite una resolución autorizando 1a realización de un protocolo de ensayo clínico multicéntrico, la iniciación del ensayo en nuevos centros cuya documentación no fue remitida a este organismo con anterioridad a la fecha de resolución, se entenderá autorizada desde el momento en que el promotor del ensayo presenta dicha documentación en el Registro General, siempre y cuando dichos centros figuren de forma explícita como participantes en el protocolo correspondiente.

Dicha documentación consistirá en:

a) informe favorable del Comité Etico de Investigación C1ínica. Un CEIC puede informar favorablemente la realización del ensayo en varios hospitales o Centros de Atención Primaria, siempre que se respete el ámbito de actuación acreditado por la Comunidad Autónoma para dicho Comité En cualquier caso, es necesario que dichos centros estén explícitamente citados en el informe favorable del CEIC.

b) documento de conformidad de la Dirección del centro donde se vaya a realizar el ensayo.

c) documento de compromiso del investigador.

Estos documentos podrán ser presentados en forma de fotocopias, siendo responsabilidad del promotor que éstas ref1ejen fielmente el contenido del documento original.

La DGFPS remitirá, a la mayor brevedad posible, al promotor, en todos los casos, un escrito acreditando que la documentación presentada se ajusta a los requerimientos legales vigentes. En el supuesto de que dicha doc:umentación sea incorrecta, la DGFPS lo notificará al promotor, el cual dispondrá de un plazo de diez días hábiles para aportar la documentación adicional requerida. Transcurrido este plazo sin que el promotor subsane las deficiencias encontradas, la DGFPS procederá a la suspensión expresa del ensayo en el centro en cuestión.

5. MODIFICACIONES A LOS PROTOCOLOS DE ENSAYOS CLÍNICOS AUTORIZADOS

Las modificaciones relevantes (aquellas que suponen un aumento del riesgo para los sujetos participantes) sólo podrán ser puestas en práctica una vez que hayan sido autorizadas por la DGFPS. En este sentido, dichas modificaciones se entenderán autorizadas si en el plazo de 30 días naturales siguientes a la entrada de la solicitud en el Ministerio de Sanidad y Consumo, la DGFPS no ha formulado objeciones a las mismas.

El resto de modificaciones (aquellas que no suponen un aumento del riesgo para los sujetos participantes) serán notificadas a la mayor brevedad a la DGFPS.

La incorporación al ensayo de centros no previstos inicialmente en el protocolo, o la sustitución de alguno de los centros inicialmente previstos, seguirá el procedimiento de autorización descrito en la parte 2ª punto 4.2 de la presente Circular, bien entendido que se deberán explicar adecuadamente las razones que hacen necesaria esta modificación con respecto a la lista inicial de centros participantes.

6. PRESEN'TACIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO (PNTs)

El promotor deberá adjuntar en los protocolos de ensayo clínico un índice que recoja todos los pasos establecidos por la compañía con el fin de garantizar el cumplimiento de las Normas de Buena Práctica Clínica. Dicho índice será avalado por la firma del responsable de la Unidad de Garantía de Calidad, cuando exista.

Cuando los promotores del ensayo sean sociedades científicas o los propios investigadores deberán cumplir igualmente las normas de Buena Práctica Clínica. Si no disponen de PNTs preestablecidos a los que acogerse, deberán describir en el protocolo los procedimíentos que se seguirán para el archivo de toda la documentación, manejo de la medicación, notificación de acontecimientos adversos y obtención del consentimiento informado. Cuando se trate de ensayos multicéntricos, debe describirse además el sistema de monitorización a seguir .

7. MEMORIA ANALÍTICA DE LOS PRODUCTOS A UTILIZAR EN EL ENSAYO

En el protocolo se especificarán todos los productos que se van a utilizar en el ensayo clínico indicando el número de PEI o número de registro y nombre comercial de la especialidad farmacéutica registrada en España o en cualquier país comunitario. En caso de que los productos no estén calificados corno PEI ni constituyan una especialidad farmacéutica se adjuntará un certificado analítico en el que se describa la forma farmacéutica, la composición cuali y cuantitativa completa y la fecha de caducidad, y se asegure el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación.

Cuando en el ensayo clínico se manipule la forma farmacéutica o el envasado de una especialidad farmacéutica (por ejemplo, para mantener el doble ciego del estudio) se deberá justificar que las modificaciones realizadas no afectan a la estabilidad ni a la biodisponibilidad de los productos.

8. FECHAS DE APLICACIÓN DE lA PRESENTE CIRCULAR

Lo dispuesto en la parte 1ª punto 2 de la presente Circular será de aplicación para todos los protocolos de ensayo clínico presentados en la DGFPS para su autorización a partir del l de Enero de 1994.

Lo dispuesto en la parte 2ª punto 4.2 de la presente Circula,: será de aplicación para todos aquellos centros cuya documentación se presente en el Registro General del Ministerio de Sanidad y Consumo a partir del l de Enero de 1994, y que correspondan a protocolos de ensayo presentados a la DGFPS para su autorización a partir del l de Enero de 1993.

Madrid, 2 de marzo de 1994

Anexo 1
SOLICITUD RELACIONADA CON UN PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACIÓN CLINICA
D....................................................................................
(Nombre y apellidos del solicitante)
.....................................................................................
(Relación con el promotor)

EXPONE:

Que desea promover la realización de ensayos clínicos en España con el producto.....................................................................................................
(DCI. DOE. o C" del fabricute, etc)

en la indicación..........................................................................................................................................................................................................

utilizando las siguientes vías de administración.............................................................................................................................................................

Que se compromete a que el plan de investigación se realice tal y como se ha planteado en la documentación que se adjunta, siguiendo en todo caso la normativa legal aplicable para los ensayos clínicos en &pañ8 y que asume la veracidad de los datos incluidos en la documentación presentada.

Por lo expuesto,

SOLICITA:
O Autorización de la calificación de PEI
O Renovación del PEI Nº...
O Actualización de la documentación del PEI Nº....
O Modificación del PEIi Nº...
O Anulación del PEI Nº...

Para lo cual adjunta la siguiente documentación:

1. EXPEDIENTE

O Resumen
O Documentación química, farnlacéutica y biológica
O Documentación toxológica y farmacológica
O Documentación clínica

2. PLAN D E lNVFSTIGACION CLINI CA

O Descripción global del plan de investigación
O Resumen de los ensayos a realizar en España

3. SE PRESENENTA SIMULTANEAMENTE SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE ENSAYO CLÍNICO

O SI O Nº de ensayos
O NO

y cumplimenta los siguientes datos:

1.1 Dirección a la que debe ir dirigida la documentación oficial......................................................
Persona de contacto.............................................
Teléfono.............................. y fax........................

1.2 Identificación del promotor (nombre, dirección, teléfono y telefax o telex)
................................................................................
................................................................................
1.3 Codigo de laboratorio de la DGFPS, si lo tiene............................................................

1.4 Nombre, Dirección, teléfono y telefax o te!ex del representante legalmente autorizado en España (cuando proceda)
...................................................................................................................................
2. ¿Su compañía ha presentado en la DGFPS alguno:; otra documentación relacionada con la(s) sustancia(s) a la(s) que se refiere' esta solicitud?

O Sí

O No

En caso de respuesta atirrnativa, indique los números (PEI, Registro, Ensayo Clínico), la situación en que se encuentran (Autorizado, Denegado, en trámite, anulado, etc.) y la fecha.

PEI /Reg/Ensayo Número o Código Situación y fecha

3.Identificación del producto
.......................................................................................................................................
3.1. DCI, DOE, Cª del fabricante, sinónimos, etc.
.......................................................................................................................................

3.2. Descripción de la forma farmacéutica
........................................................................................................................................
3.3. Composición cualitativa y cuantitativa
.......................................................................................................................................

4.Indicación(es) que se investigarán y vías de administración propuestas

.........................................................................................................................................
........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
...........
5. Rango de dosificación y duración máxima del tratamiento
...........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................

6. Tipo de envase, caducidad y condiciones de almacenamiento
...........................................................................................................................................
............
7.Fabricante(s)
............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................

8.Lugares de fabricación:

a)del principio activo..............................................................................................................

b) del producto terminado......................................................................................................

9) Importador (es)
..............................................................................................................................................

Firmado:

En....................., a................. de...................de......................