Oxirrinco era la capital del nomo XIX, o provincia, del Alto Egipto, y su existencia está documentada por primera vez por las fuentes jeroglíficas con su nombre faraónico, Per-medyed, en la dinastía XXV, o época nubia. Cabe la posibilidad que ya existiera a finales del Imperio Nuevo, durante la dinastía XX, y que en ese momento fuera un campamento de mercenarios nubios encargados de la vigilancia de la frontera y de la ruta caravanera que va de Oxirrinco al oasis de Bahariya, en el desierto Líbico.

Es seguro que Per-medyed ya era una ciudad importante durante la dinastía XXVI, o Período Saíta (664-525 a. C.). Constituía un importante nudo de comunicaciones que conectaba las rutas caravaneras de los oasis occidentales con el puerto fluvial del Bahr Yussef, que durante la antigüedad permitía navegar hacia el norte, hasta el mismo mar Mediterráneo. Cabe destacar que el nomo oxirrinquita había sido anteriormente un nomo consagrado al dios Set, pero durante el Período Saíta la divinidad principal de la ciudad estaba representada por un pez oxirrinco.

Tras la conquista de Egipto por Alejandro Magno (332 a. C.), la ciudad vivió una importante colonización griega, que le dio el nombre de Oxirrinco y le proporcionó un gran crecimiento demográfico hasta convertirla probablemente en la segunda ciudad de Egipto. Oxirrinco tuvo relaciones privilegiadas con la nueva capital, Alejandría. Mantuvo sus dimensiones y su importancia durante la época romana y cristiano-bizantina, y no fue hasta muy avanzada la Edad Media que comenzó su decadencia, tras la conquista árabe (640).