Oxirrinc era la capital del XIXè nomus (província) de l’Alt Egipte, i la seva existència està documentada per primera vegada per les fonts jeroglífiques amb el seu nom faraònic, Per-medjed, a la Dinastia XXV, o època núbia. Pot ser, de tota manera, que ja existís cap a finals de l’Imperi Nou, durant la Dinastia XX, i que en aquell moment fos un campament de mercenaris nubis encarregats de la vigilància de la frontera i de la ruta caravanera que, d’Oxirrinc, va a l’oasi de Bahariya, al desert líbic.

Per-medjed, en tot cas, ja era una ciutat important durant la Dinastia XXVI, o Període Saïta (664-525 a. C.). Es tractava d’un important nus de comunicacions, que connectava les rutes caravaneres dels oasis occidentals amb el port fluvial del Bahr Yussef, que durant l’antiguitat permetia navegar cap al nord fins al mateix mar Mediterrani. Cal destacar que el nomus oxirrinquita havia estat anteriorment un nomus consagrat al déu Set, però durant el Període Saïta la divinitat principal de la ciutat estava representada per un peix oxirrinc.

Després de la conquesta d’Egipte per Alexandre el Gran (332 a. C.), la ciutat va rebre una important colonització grega, que li va donar el nom d’Oxirrinc, li va proporcionar un gran creixement demogràfic fins a convertir-la probablement en la segona ciutat d’Egipte, i va mantenir relacions privilegiades amb la nova capital, Alexandria. La ciutat va mantenir les seves dimensions i la seva importància durant l’època romana i cristianobizantina, i només va començar la seva decadència molt avançada ja l’Edat Mitjana, després de la conquesta àrab (640).