Juntamente a K. V. Schwartz se clasificará la vida en la tierra en cinco reinos agrupados en dos grandes grupos: bacterias y eucariotas. A partir de aquí, dará luz a la teoría de la endosimbiosis seriada (SET) que describe el origen de las células eucariotas como consecuencia de sucesivas incorporaciones simbiogenéticas de diferentes células procariotas. Margulis consideró que esta teoría actualmente aceptada, en la que define ese proceso con una serie de interacciones simbióticas, es su mejor trabajo.