Un equipo internacional liderado por la Universidad de Barcelona ha identificado un nuevo mecanismo antibacteriano que protege los macrófagos —unas células defensivas del sistema inmunitario— contra las infecciones de la bacteria Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), un patógeno relacionado con diversas enfermedades gastrointestinales. Este descubrimiento, llevada a cabo con ratones y publicado en la revista Cell Reports, está liderado por la profesora Annabel Valledor, de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, y podría abrir nuevas vías de exploración farmacológica para tratar algunas infecciones bacterianas.

También son coautores del trabajo los expertos Jonathan Matalonga, Estibaliz Glaría, José María Carbó, Theresa León, Mónica Pascual, Samantha Morón, Sonia Paytubi y Antonio Juárez (Facultad de Biología); Antoni Riera (Facultad de Química e IRB Barcelona); Carme Caelles (Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación); Fernando Sotillo (IRB Barcelona), Joan Serret (Parque Científico de Barcelona), Carlos Escande (Instituto Pasteur de Montevideo, Uruguay), Susana Beceiro y Antonio Castrillo (Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, de Madrid)  y Eduardo N. Chini (Clínica Mayo, Estados Unidos), entre otros.

Los macrófagos y las paradojas de la respuesta inmunitaria

Los macrófagos son unas células especializadas del sistema inmunitario con diversas funciones efectoras contra microorganismos patógenos y agentes invasores. Sin embargo, y aunque parezca una paradoja, también se convierten en el nicho biológico que algunas cepas bacterianas prefieren para replicarse y diseminarse por todo el cuerpo.

Es el caso, por ejemplo, de la Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium), una bacteria entérica que en humanos causa desde gastroenteritis leves hasta infecciones sistémicas severas. Esta cepa, en concreto, es capaz de sobrevivir y replicarse en el interior de los macrófagos del huésped como paso previo para poder diseminarse por el resto del organismo.

S. Typhimurium esquiva la respuesta bactericida porque, después de adherirse a la superficie del macrófago, secreta unos factores que alteran el citoesqueleto de actina de la célula huésped. Este mecanismo permite a la bacteria entrar dentro de la célula a través de vacuolas fagocíticas especiales (vacuolas contenedoras de Salmonella). Una vez en el interior de la célula, la bacteria transforma las condiciones de la vacuola para convertirla en un entorno favorable para replicarse y dispersarse por el organismo infectado.

Receptores nucleares: ¿cómo es posible limitar la infección bacteriana?

En el nuevo trabajo, el equipo científico describe un mecanismo que limita la capacidad de S. Typhimurium para infectar células y para diseminarse hacia otros tejidos. «Nuestro trabajo revela que la activación farmacológica de unos factores de transcripción de la familia de los receptores nucleares —los receptores Liver X o LXR— limita la infección bacteriana en los macrófagos», explica la profesora Annabel Valledor, que dirige el Grupo de Investigación en Macrófagos, LXR, Inflamación y Repuesta Inmunitaria de la Red Nurcamein (Receptores Nucleares en Cáncer, Metabolismo e Inmunología).

Los receptores nucleares son factores de transcripción que modulan procesos fisiológicos a través de la regulación de la expresión génica de varios genes diana. Los LXR, en concreto, pueden ser activados por ligandos agonistas (es decir, moléculas activadoras) y tienen un importante papel en funciones metabólicas y en la regulación de la respuesta inmunitaria.

En este caso, los LXR regulan la activación transcripcional de la CD38, una enzima multifuncional bastante distribuida en células del sistema inmunitario, y con una potente capacidad para consumir NAD+, que es un metabolito relacionado con la maquinaria energética celular.

«Mediante este mecanismo, el tratamiento con agonistas de LXR es capaz de reducir los niveles intracelulares de NAD+, un proceso que interfiere en una serie de cambios morfológicos y de distribución del citoesqueleto de actina del macrófago que determinadas bacterias invasivas utilizan en beneficio propio».

La activación farmacológica de los LXR, por tanto, inhibe la capacidad de S. Typhimurium para infectar células y para llegar a otras partes del organismo, y contribuye a mejorar la sintomatología clínica de los animales de laboratorio infectados por esta bacteria entérica.

Las bacterias multirresistentes: un frente de lucha en salud global

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la resistencia a los antibióticos es una de las mayores amenazas para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo global. A pesar de ser un fenómeno natural, la multirresistencia bacteriana se está acelerando por el uso abusivo e inadecuado de estos fármacos. En consecuencia, cada vez es mayor el número de infecciones que no responden al tratamiento habitual a causa de la pérdida de eficacia de los antibióticos.

«Ante el peligro que implica la aparición cada vez más frecuente de cepas bacterianas resistentes a antibióticos, este nuevo trabajo de investigación establece la ruta de los LXR como un nuevo mecanismo en la regulación de la interacción huésped-patógeno que podría explotarse farmacológicamente como potencial estrategia de terapia dirigida al huésped en determinadas infecciones bacterianas», concluye la profesora Annabel Valledor.

Artículo original:

J. Matalonga, E. Glaria, M. Bresque, C. Escande, J. M. Carbó, K. Kiefer, R. Vicente, T. León, S. Beceiro, M. Pascual-García, J. Serret, L. Sanjurjo, S. Morón-Ros, A. Riera, S. Paytubi, A. Juarez, F. Sotillo, L. Lindbom, C. Caelles, M. R. Sarrias, J. Sancho, A. Castrillo, E. N. Chini, A. F. Valledor. «The nuclear receptor LXR limits bacterial infection of host macrophages through a mechanism that impacts cellular NAD metabolism». Cell Reports, enero de 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.01.007