Un nou estudi liderat des del Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica ,​​l'Institut de Biomedicina (IBUB) de la UB i el CIBERDEM descriu els efectes d'un compost PROTAC (Proteolysis-targeting Chimera) dirigit contra l'enzim epòxid hidrolasa soluble (sEH). Aquest compost, en estimular la degradació d'aquest enzim, provoca l’activació del sensor metabòlic AMPK, que és clau en l’equilibri energètic, tot reduint així l’estrès del reticle endoplasmàtic i la inflamació en cèl·lules hepàtiques. 

El treball, publicat a la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, ha estat coordinat pel catedràtic Manuel Vázquez Carrera, de l’esmentat Departament de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació, i ha comptat amb la participació de dos grups més de l'IBUB liderats pels professors de la UB Santiago Vázquez i Carles Galdeano, a més del grup CIBERDEM que lidera l’experta Ángela Valverde a l'Institut Alberto Sols (UAM-CSIC) i un grup de la Universitat de Califòrnia (Estats Units).  

«En aquest estudi descrivim un nou PROTAC dirigit contra l'enzim sEH que en promou la degradació en cèl·lules hepàtiques. La reducció dels nivells de l'enzim sEH disminueix els marcadors d'estrès del reticle endoplasmàtic, procés que sostingut crònicament promou el desenvolupament de nombroses patologies com la diabetis mellitus tipus 2, així com els de marcadors d'inflamació en cèl·lules hepàtiques», explica el catedràtic Vázquez Carrera. «Aquests canvis són deguts a una activació pel PROTAC de la cinasa AMPK, que és una diana farmacològica per al tractament de la resistència a la insulina i la diabetis tipus 2».  

A més, en l'estudi es va observar que la reducció de l’enzim sEH es va acompanyar d'un increment de proteïnes implicades a la via de senyalització de la insulina. 

«Si bé l'activitat hidrolasa de l'enzim bifuncional sEH ha estat molt estudiada i hi ha inhibidors que ja es troben en fase d'assajos clínics (contra el dolor, malalties pulmonars, resistència a la insulina, etc.), l'activitat fosfatasa de l’enzim sEH s'ha estudiat molt poc», apunta l'investigador. 

Estudis recents han revelat que inactivar l'activitat fosfatasa redueix l'obesitat i el dany cardíac. Així, el punt de partida del nou treball va centrar-se en la hipòtesi que reduir tant l'activitat hidrolasa com la fosfatasa de l’enzim sEH pot resultar més beneficiós que la reducció única de la primera. 

«Una possible estratègia per inhibir ambdues activitats és la utilització de PROTACs, és a dir, compostos bifuncionals que contenen un inhibidor d'una proteïna específica, en aquest cas de l'enzim sEH, i que està unit per un linker a un lligand de l'E3 lligasa», explica Vázquez Carrera. A més d'inhibir l'activitat de l’enzim sEH, aquests compostos també estimulen la seva degradació al proteasoma gràcies a la seva unió a l'E3 ligasa. Addicionalment, aquesta nova estratègia permet utilitzar dosis més petites de compostos i proporciona una capa més de selectivitat. 

Més informació