Una de les principals limitacions per estudiar les malalties rares o minoritàries és trobar un nombre suficient de persones afectades. En el cas de la síndrome TRAF7, una malaltia desconeguda i definida en un estudi recent del Grup de Genètica Molecular Humana de la Universitat de Barcelona, el punt de partida va ser la identificació del pacient zero afectat per una mutació de novo no descrita abans a la literatura científica.

Discapacitat intel·lectual, retard motor, trets facials específics, pèrdua auditiva, un defecte congènit de cor i alteracions esquelètiques són alguns dels trets de la síndrome TRAF7, identificada per primer cop pel Grup de Genètica Molecular Humana de la Facultat de Biologia i de l’Institut de Biomedicina (IBUB) de la UB, el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER) i l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD).

Les malalties rares o minoritàries són les que afecten menys de cinc persones per cada 10.000 habitants. Segons l’Organització Mundial de la Salut, hi ha unes 7.000 malalties minoritàries, que afecten el 7 % de la població mundial. «Trobar la causa genètica d’una nova malaltia humana és un fet que no passa cada dia. És com buscar una agulla en un paller, i això demana bon ofici, intuïció, rigor i un gran treball investigador de fons», explica el catedràtic Daniel Grinberg, del Grup de Genètica Molecular Humana de la Facultat de Biologia de la UB, i afegeix: «Descobrir la síndrome TRAF7 va significar una doble satisfacció per al nostre grup: per haver identificat una mutació de novo en el gen TRAF7, i per poder donar, per fi, un diagnòstic a una família que buscava des de fa anys un nom per a la malaltia que patia una criatura».

Malalties rares: de la genètica a la clínica

En les malalties rares és decisiu identificar mutacions en gens no associats prèviament a malalties i fer un bon estudi dels trets clínics més comuns en els pacients. Trobar un nombre suficient de casos de persones afectades és també un factor crític en la recerca.

En el cas de la síndrome TRAF7, l’equip va emprar la plataforma GeneMatcher per introduir el gen en què s’havia identificat una mutació i el fenotip del pacient estudiat. Així, van poder establir un canal de comunicació amb grups internacionals —en especial, amb l’equip de Chris Gordon, expert de l’Institut Nacional de Salut i Recerca Mèdica (INSERM, França) i de l’Institut Imagine de París— i reunir una cohort de 45 pacients d’arreu del món que confirmaven com les diverses mutacions del gen TRAF7 causaven la síndrome.

Un cop descobert el gen alterat, es va estudiar la patogenicitat de la variant per conèixer l’efecte de la mutació sobre la funcionalitat de la proteïna afectada. «Els estudis funcionals amb cèl·lules o models animals són la via per respondre aquestes preguntes. En aquest cas, vam poder obtenir cèl·lules dels pacients, que van ser analitzades amb tècniques de transcriptòmica. Tenir una resposta clara a aquestes preguntes és cabdal per dissenyar un possible abordatge terapèutic en el futur», detalla la catedràtica Susana Balcells, del Grup de Genètica Molecular Humana de la Facultat de Biologia de la UB. Un retrat robot dels afectats, dissenyat per investigadors mitjançant una aplicació informàtica, també ajudarà els pediatres a identificar nous casos de pacients.

Un diagnòstic que no arriba fàcilment

Un pacient afectat per una malaltia rara espera de mitjana uns cinc anys fins a tenir un diagnòstic. Aquest temps d’espera es tradueix en falta de suport, tractaments inexistents o inadequats, i sovint, en l’inici d’una odissea familiar a la recerca d’experts i de respostes. «En les malalties minoritàries, reduir el temps de diagnòstic mitjançant l’estandardització dels processos d’anàlisi i interpretació de dades clíniques i genòmiques serà un gran fita per a totes les famílies afectades —assenyala Roser Urreizti, professora de la UB i investigadora del CIBERER—, però el gran èxit indiscutible de la recerca seria identificar una teràpia per a cadascuna d’aquestes patologies».

Bona part de les malalties minoritàries s’expressen en els primers anys de vida de les persones afectades. Cap progrés en la recerca no s’entendria sense el suport de les famílies per trobar respostes a molts dubtes i inquietuds. «Després de tants anys, encara ens sembla increïble i admirable la voluntat de lluita i la perseverança de les famílies afectades per malalties minoritàries. Si no fos per aquesta relació tan estreta amb els familiars —especialment en el cas del TRAF7—, seria molt més difícil o pràcticament impossible avançar en la recerca d’aquestes malalties», explica la investigadora Laura Castilla-Vallmanya.

El camí per aprofundir en la genètica de les malalties rares el va iniciar el Grup de Genètica Molecular Humana fa anys gràcies a Carles Godall, president de l’Associació Síndrome Opitz C, que els va engrescar per descobrir quina era la causa genètica de la malaltia desconeguda que patia la seva filla i que posteriorment va ser identificada com a síndrome d’Opitz C. En aquest itinerari tan dificultós, totes les troballes —encara que semblin minúscules— són un gran pas endavant. També és imprescindible mantenir canals de col·laboració entre investigadors, famílies i associacions de pacients.

En paraules de la professora de la UB Raquel Rabionet, «és un camí difícil, però també és cert que el camp de les tecnologies d’edició gènica i de cribratge farmacològic avancen a un ritme que abans hauria estat totalment impensable. I les famílies són les que ens transmeten la seva força i ens fan voler seguir endavant, tot i els obstacles. Sense elles res d’això no seria possible».