La manca d’alguns gens en el clúster BEX/TCEAL podria estar relacionada amb algunes alteracions associades al trastorn de l’espectre autista. Així es desprèn d’un estudi preclínic publicat a la revista Genome Biology i dirigit per Jordi Garcia Fernàndez, catedràtic de la Facultat de Biologia i de l’Institut de Biomedicina (IBUB) de la Universitat de Barcelona, i per Jaime Carvajal, investigador del Centre Andalús de Biologia del Desenvolupament-Universitat Pablo de Olavide (CSIC-UPO).

Els gens descoberts deriven de transposons que estan involucrats en funcions neuronals complexes i que no han estat investigats fins ara en el context del trastorn de l’espectre autista i altres patologies neurològiques. La recerca, duta a terme amb models animals, també descriu els mecanismes moleculars que són decisius en el desenvolupament del neocòrtex en humans i en altres mamífers placentaris.

També són autors del treball els experts de la UB Enrique Navas Pérez, Bru Cormand, Gemma Marfany, Serena Mirra, Noèlia Fernández Castillo, Ester Antón i Carlos Herrera (membres de l’IBUB, l’IRSJD i el CIBERER), i Eduardo Soriano i Fausto Ulloa (UBNeuro-CIBERNED), entre d’altres. Així mateix, han participat en la recerca equips de la Universitat Pablo de Olavide, del Centre de Regulació Genòmica (CRG), la Universitat Pompeu Fabra, la Universitat de Múrcia, l’Estació Zoològica Anton Dohrn de Nàpols (Itàlia) i la Universitat Carolina (República Txeca).

Domesticació de transposons: com es poden originar nous gens funcionals?

El clúster BEX/TCEAL és una família gènica de catorze gens poc estudiada i situada en el cromosoma X. Aquesta família codifica unes petites proteïnes del grup de les hub proteins (proteïnes connectades amb moltes altres proteïnes) que canvien de configuració segons el context molecular en què es troben.

L’article constata que el grup gènic BEX/TCEAL es va originar per un procés conegut com a domesticació molecular de transposons (elements genètics mòbils que es poden inserir en diferents llocs del genoma). Mitjançant aquest procés, un gen transposònic no funcional pot esdevenir un nou component actiu del genoma (transposó domesticat) que evoluciona de manera similar a la resta de gens.

Els transposons són considerats com una font d’innovació i adaptació evolutives en els éssers vius. «Són components genètics que normalment no tenen funció o bé són perjudicials per al genoma hoste. No obstant això, en el cas del clúster BEX/TCEAL van ser domesticats per la maquinària molecular de l’ancestre dels mamífers placentaris. És a dir, es van convertir en nous gens», apunta el catedràtic Jordi Garcia Fernàndez, director del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la UB i cap del Grup de Recerca Evolució i Desenvolupament (Evo-Devo).

Durant el procés evolutiu, els transposons poden perdre la seva capacitat de saltar «a causa de noves mutacions, que sumades a l’efecte del veïnatge de les regions reguladores on es troben, transformen aquests components mòbils en gens genuïnament nous que no han aparegut anteriorment durant l’evolució: són absolutes novetats gèniques», explica l’investigador Enrique Navas Pérez (UB-IBUB), que és el primer autor de l’article.

«És molt possible que esdeveniments com aquest que descrivim hagin tingut una gran importància en l’establiment de característiques úniques dels mamífers», puntualitza Jaime Carvajal, vicedirector del Centre Andalús de Biologia del Desenvolupament i cap del Grup d’Investigació d’Embriologia Molecular. «Ens estem aproximant, doncs, a la funció d’una sèrie de gens que poden haver contribuït a establir propietats cerebrals específiques dels mamífers placentaris», afegeix.

Cristina Vicente García, també primera autora de l’article, juntament amb Enrique Navas Pérez i Serena Mirra, precisa que, «tot i que són gens molt joves en termes evolutius, han aconseguit integrar-se en rutes biològiques ja establertes, i s’han convertit en imprescindibles per al correcte funcionament de l’animal».

Gens relacionats amb el trastorn de l’espectre autista

L’estudi constata que el gen BEX3 —un component del clúster BEX/TCEAL— té un paper decisiu en la ruta m-TOR, una via metabòlica relacionada amb la proliferació i la diferenciació de molts teixits, i especialment, del sistema nerviós. En altres estudis, altres gens del clúster s’han relacionat amb les neurotrofines (molècules que regulen la proliferació neuronal en el sistema nerviós embrionari) i el p75, un receptor implicat en la mort de les neurones.

 

Les conclusions indiquen que el gen BEX3 —i probablement altres components del complex BEX/TCEA— podria estar implicat en diferents aspectes de la patologia de l’espectre autista i altres afeccions neurològiques. Així, els ratolins afectats per la falta d’un d’aquests gens mostren alteracions del comportament associades al trastorn d’espectre autista, a més de manifestar alguns canvis anatòmics i esquelètics. «Els ratolins als quals els falta el gen BEX3 són antisocials, i no es relacionen amb altres ratolins», indica l’investigador Ángel Carrión, del Departament de Fisiologia, Anatomia i Biologia Cel·lular de la UPO.

Els autors també revelen que el nivell d’expressió d’aquests gens en individus de l’espectre autista és baix. Com a resultat, s’ha observat un ampli ventall de manifestacions en els models de laboratori, en concret, des de l’autisme fins a comportaments compulsius.

Un procés decisiu en l’evolució dels mamífers placentaris

Només es coneixen uns quants gens en mamífers placentaris —i en concret, cap clúster de gens— que derivin de la domesticació molecular dels transposons. Per exemple, els que es relacionen amb les proteïnes RAG1/2, que són components clau de sistema immunitari adaptatiu dels vertebrats, o bé les sincitines, que han permès el desenvolupament de la placenta complexa.

«Per tant, considerem que la domesticació d’aquests transposons també va ser un procés important en el desenvolupament del neocòrtex en el grup dels mamífers placentaris, dins el qual ens trobem nosaltres, els humans. Així, l’efecte que va generar el clúster BEX/TCEAL sobre el genoma ancestral va influir en el desenvolupament del cervell dels placentaris», subratllen els investigadors.

«Encara queda pendent analitzar aquests catorze nous gens —pràcticament no estudiats fins ara— que poden estar involucrats en la formació del cervell complex i en les diverses manifestacions de l’espectre autista. També és molt suggeridora la relació entre virus, transposons i sistema immunitari. Per exemple, la composició de les famílies de transposons del genoma dels ratpenats és excepcional entre els mamífers, i els ratpenats són immunes a moltes infeccions víriques», conclou Jordi Garcia Fernàndez