- GENÈTICA DE L’OSTEOPOROSI I D’ALTRES PATOLOGIES ÒSSIES
En col·laboració amb el grup clínic de l’Hospital del Mar-IMIM, hem reclutat la cohort BARCOS de dones post menopàusiques amb les seves mesures de densitat òssia. Ens interessa identificar les variants de baixa freqüència i gran impacte, així com la variació més comú, que estan a la base de la susceptibilitat a l’osteoporosi (OP), a la alta massa òssia (HBM, de l’anglès: High Bone Mass) i als fenotips ossis patològics relacionats amb el tractament farmacològic de la OP amb bisfosfonats, incloent la fractura femoral atípica (AFF) i l’osteonecrosi de la mandíbula (ONJ, de l’anglès Osteonecrosis of the Jaw). Combinem la descoberta de variants amb els estudis funcionals per comprovar-ne la seva patogenicitat, i ho fem emprant tècniques i models diversos. Actualment, participem en el consorci GEMSTONE, enfocat al estudi de la genètica dels fenotips musculo-esquelètics.
Susanna Balcells, IP
Daniel Grinberg
Kelly Rabionet
Natàlia Garcia-Giralt (Col·laboradora externa)
- GENÈTICA DE TRANSTORNS ULTRA-RARS DEL NEURODESENVOLUPAMENT, INCLOSES LES SÍNDROMES DE L’ESPECTRE OPITZ C
Mitjançant la seqüenciació d’exomes complets, hem identificat la causa genètica d’una sèrie de casos amb diagnòstic clínic de la síndrome ultra-minoritària Opitz C, i d’altres casos de trastorns del neurodesenvolupament. D’aquesta manera, hem identificat nous gens responsables d’aquests trastorns, cadascun dels quals es troba alterat en un nombre reduït de famílies. Actualment, estudiem a nivell funcional les mutacions trobades en tres d’aquests gens, MAGEL2, TRAF7 i TRIM28, per tal d’entendre millor les patologies que causen i també per conèixer millor les seves funcions quan no estan mutats. Hem obtingut fibroblastes d’uns quants pacients amb mutacions a MAGEL2 o a TRAF7 i comptem en obtenir-ne també de pacients amb TRIM28 mutat. Actualment, estudiem aquestes tres patologies a nivell cel·lular i comencem el procés de derivar neurones, prèvia generació de cèl·lules iPSCs. El nostre objectiu a més llarg termini és provar tractaments potencials en aquestes neurones. Aquesta recerca es fa en col·laboració amb investigadors i clínics del Hospital Sant Joan de Déu i amb grups internacionals de Lund, Paris, Los Angeles i Washington DC.
Susanna Balcells, IP
Daniel Grinberg
Kelly Rabionet
Roser Urreizti (Col·laboradora externa)
Isaac Canals (Col·laborador extern)
- DEFININT EL PAISATGE GENÈTIC DELS TRASTORNS PSIQUIÀTRICS
Els trastorns psiquiàtrics es troben entre les principals causes de morbiditat al món. La prevalença del trastorn de l’espectre autista (TEA), del dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDAH), del trastorn obsessiu-compulsiu (TOC) i del trastorn per ús de substàncies (TUS) oscil·la entre l’1 i el 5% cadascun. Tot i la seva substancial càrrega genètica (del 50 al 90%), encara no coneixem en detall les seves bases moleculars. A més dels factors genètics comuns, que tenen un efecte sobre el fenotip individualment petit, les variants genètiques rares penetrants contribueixen també al risc de patir malalties, igual que les interaccions entre gens i ambient. Aquests són els nostres principals objectius: 1) Contribuir a la resolució del paisatge genètic d’aquests trastorns, amb èmfasi en les variants comunes i rares, mitjançant GWAS i seqüenciació de l’exoma/genoma. Estem particularment interessats en l’anàlisi creuat de trastorns, és a dir, en la definició de factors de risc genètics compartits i específics. També estem explorant el paper de factors epigenètics, que actuarien com a mediadors de les interaccions entre ambient i genoma, i del transcriptoma. 2) Realitzar anàlisis funcionals en models animals i cel·lulars per estudiar la rellevància dels gens candidats identificats per nosaltres i explorar dianes terapèutiques. 3) Investigar la genètica d’aquests trastorns a través de l’evolució dels llinatges humans, incloses les espècies Homo modernes i extingides, i els Neandertals. 4) Traslladar la nostra investigació a la pràctica clínica participant en el desenvolupament d’eines diagnòstiques i farmacogenètiques que permetin el pronòstic de la severitat / comorbiditats / resposta al tractament. Tot això és possible gràcies a la participació activa del nostre grup en grans iniciatives internacionals com el Psychiatric Genomics Consortium (PGC), la participació en projectes de la UE i la nostra estreta col·laboració amb diversos hospitals.
Bru Cormand
Kelly Rabionet
Roser Corominas
Noèlia Fernàndez (investigadora CIBERER)
- DIAGNÒSTIC GENÈTIC I CARACTERITZACIÓ FUNCIONAL DE GENS DE DISTRÒFIES DE RETINA HEREDITÀRIES
Hi ha més de 300 gens que estan implicats a les distròfies de retina, malalties minoritàries per les quals no existeix una teràpia. Utilitzant seqüenciació massiva d'exomes (WES) i la seqüenciació de panels de gens podem assolir el 80% de rendiment diagnòstic, identificant el gen causatiu.
D'altra banda, hem generat diferents models animals de Retinosi Pigmentària i Síndrome de Cons-S mitjançant edició gènica dels gens Cerkl i Nr2e3 mitjançant CRISPR/Cas9. Estem estudiant la degeneració de la retina en aquests models per esbrinar la funció fisiològica d'aquests gens, emprant un gran ventall de tècniques i col·laborant amb altres grups, des de l'anàlisi de la dinàmica mitocondrial i la resposta a estrès oxidatiu (Cerkl), a l'anàlisi de l'estructura de la cromatina als fotoreceptors i la transcripció de gens diana (Nr2e3). Comprendre quins són els mecanismes alterats en aquests models proporciona una finestra al que succeeix en els pacients portadors de mutacions en aquests gens, el què permet dissenyar estratègies terapèutiques eficaces. Altres col·laboracions ens han permès generar copes òptiques a partir d'iPSCs de patients i controls. Aquests organoides retinals permetràn estudiar l'origen i progressió de la patologia en un model molt similar al de la retina humana.
També ens interessa la identificació de factors genètics que poden causar o contribuir a les distròfies de retina mitjançant la regulació de la funció ciliar als fotoreceptors via conjugació d'ubiquitina o SUMO. Hem identificat alguns candidats interessants (USP22, USP48, ATXN3) que podrien causar ciliopaties i que estem analitzant a peix zebra i ratolí.
Gemma Marfany
Serena Mirra (investigadora post-doctoral CIBERER)
Àlex Garanto (col·laborador extern)
- GENÈTICA DE L’ICTUS ISQUÈMIC I DE LA SEVA RECUPERACIÓ
Estem interessats en identificar variants genètiques rares implicades en l’ictus isquèmic i, en particular, en el procés de recuperació que es produeix després d’un ictus. La recuperació de l’ictus és un procés molt complex que implica la mort i la supervivència de les cèl·lules neuronals, la resposta inflamatòria i els processos de neurogènesi, sinaptogènesi, angiogènesi i plasticitat neuronal. Tot i que els efectes d’un ictus depenen de la mida i la ubicació de l’ictus i de l’edat i el gènere del pacient, fins i tot tenint en compte totes aquestes fonts de variació, encara hi ha una variabilitat en el resultat funcional dels pacients diversos mesos després d’un ictus, i creiem que la variació genètica rara i comuna pot tenir un efecte en aquest resultat. Hem realitzat anàlisis de seqüenciació tant de GWAS com de l’exoma i estem fent un seguiment per seqüenciació específica de les regions més prometedores. Realitzarem estudis funcionals per als gens més rellevants, tant en models cel·lulars, com observant els nivells d’expressió a la sang dels pacients.
Kelly Rabionet
- MODELS iPSC I iPSC-DERIVATS DE LES SÍNDROMES DE WILLIAMS-BEUREN I DE MICRODUPLICACIÓ DE 7q11.23
La síndrome de Williams-Beuren (WBS) i la síndrome de micro-duplicació de 7q11.23 (7DUP) són malalties rares del neurodesenvolupament causades per reordenacions recíproques a 7q11.23. En general, aquestes reordenacions es generen mitjançant recombinació no-al·lèlica homologa (en anglès NAHR) entre regions Low Copy Repeats flanquejant la regió de còpia única de 1,55-1,83Mb, i incloent 26-28 gens.
En aquest projecte, apliquem una aproximació integradora que combina la generació de models neuronals diferenciats madurs, assajos de transcriptòmica i anàlisis computacionals per estudiar les característiques de les neurones derivades de cèl·lules PSC. El nostre objectiu és identificar els mecanismes cerebrals alterats que estan implicats en les síndromes de deleció/duplicació 7q11.23 i avançar cap a la medicina de precisió.
Roser Corominas
- ESTUDIS MOLECULARS DE MALALTIES LISOSOMALS
El grup estudia les malalties lisosomals des de fa gairebé trenta anys. Hem generat neurones i astròcits com a models cel·lulars per als síndromes de Sanfilippo B i C, mitjançant les tecnologies de cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) i de CRISPR/Cas9. Els futurs experiments sobre aquest tema, per comprendre millor els mecanismes de la malaltia a les cèl·lules cerebrals i assajar estratègies terapèutiques, seran portats a terme principalment per un antic doctor del grup, Isaac Canals, que ara és jove IP a Lund, Suècia.
Un altre projecte en curs és la correcció d’una mutació intrònica profunda que genera un pseudo-exó en el gen NPC1, responsable de la malaltia de Niemann-Pick C. Aquesta mutació va ser identificada pel nostre grup en un pacient i vam generar un model de ratolí NPC que la portava. Ara, en col·laboració amb els grups dels Drs. Tim Yu (Harvard, Boston) i Mara Dierssen (CRG, Barcelona), estem realitzant un assaig per revertir l’efecte de la mutació mitjançant oligonucleòtids antisentit en ratolins, com a prova de concepte per al tractament futur dels pacients.
Altres projectes d’aquesta línia d’investigació inclouen la caracterització de mutacions per a diferents malalties lisosomals, com la malaltia de Gaucher, la malaltia de Krabbe, la gangliosidosi GM1, i les síndromes de Niemann-Pick i Sanfilippo.
Daniel Grinberg, PI (Professor Emèrit)
Susanna Balcells
Isaac Canals (Col·laborador extern)
Lluïsa Vilageliu (Col·laboradora externa)
