Els defectes congènits es produeixen en aproximadament un 3-6% dels naixements humans a tot el món. Per mitigar el risc per al fetus, l'avaluació de la toxicitat en el desenvolupament embriofetal és una part integral del registre i la regulació de productes químics. Actualment, això requereix proves amb mamífers, la qual cosa planteja problemes ètics, és costós i requereix temps. La prova d'embriotoxicitat amb peix zebra (ZET) s'ha proposat com un enfocament alternatiu per l'avaluació de la toxicitat en el desenvolupament. Tanmateix, la ZET no és àmpliament acceptada per les autoritats reguladores, ja que es qüestiona la rellevància dels resultats morfològics en embrió de peix zebra (ZFE) per als humans. Per aquest motiu, s'inclouen paràmetres mecanísitics, ja que aquests es troben més conservats entre les espècies de vertebrats. L'anàlisi del metaboloma ha demostrat ser una eina valuosa per revelar canvis moleculars indicatius de diversos mecanismes de toxicitat. L'objectiu principal d'aquesta tesi ha estat avaluar l'ús de l'anàlisi del metaboloma en ZFE per a l'avaluació de la toxicitat en el desenvolupament.

Es van examinar dos mecanismes de toxicitat del desenvolupament, la disrupció de l'hormona tiroïdal i l'antiangiogènesi, mitjançant l'exposició de ZFE a les substàncies model corresponents. Per a l'estudi inicial sobre la interrupció de l'hormona tiroïdal, es va adoptar un enfocament metabolòmic dirigit, que mesurava ZFE agrupats exposats a 6-propil-2-tiouracil (PTU). En el segon estudi es van investigar dos inhibidors específics de l'angiogènesi, SU4312 i sorafenib, i dos tòxics per al desenvolupament, metotrexat i rotenona, amb un suposat mode d'acció (MoA) antiangiogènic. Es va utilitzar un enfocament de metabolòmica no dirigit per superar les limitacions de l'estudi anterior. Això va permetre l'anàlisi dels canvis del metaboloma en l'embrió individual i l'optimització de la cobertura de metabòlits.

L'estudi inicial va demostrar dos aspectes principals: (i) la reproductibilitat de la resposta del metaboloma en ZFE, i (ii) les correlacions entre els canvis de metabòlits, el MoA de la PTU i la toxicitat en el desenvolupament. En el segon estudi, es van identificar 247 canvis de metabòlits concordants entre SU4312, sorafenib i metotrexat. Entre els canvis comuns es van identificar referències a vies metabòliques alterades d'antiangiogènesi i la toxicitat en el desenvolupament. A més, 183 efectes conjunts del metotrexat i la rotenona van suggerir un MoA comú relacionat amb alteracions en el metabolisme energètic. Tots dos estudis donen suport a l'ús de l'anàlisi del metaboloma en ZFE per a l'avaluació de la toxicitat en el desenvolupament.

Pia Rosa Maria Wilhelmi presenta aquesta tesi doctoral, que ha estat dirigida per la doctora Marta Barenys, la doctora Franziska Zickgraf i el doctor Burkhard Flick i porta per títol: “Detecció de toxicitat en el desenvolupament en l'embrió del peix zebra – un enfocament metabolòmic”.

La exposició i defensa de la tesi doctoral tindrà lloc el 19 de juliol de 2024 a les 16:00 a l'Aula Magna, Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació.