La malaltia hepàtica per esteatosi associada a disfunció metabòlica (MASLD) és la causa més freqüent de malaltia hepàtica crònica (CLD). La primera etapa en el desenvolupament de MASLD és el fetge gras associat a disfunció metabòlica (MASL), que es defineix com una condició on s'acumulen nivells excessius de triglicèrids (TG) al fetge. És poc conegut el paper que juga la captació de lipoproteïnes, com les lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL) que transporten predominantment TG al plasma, en el desenvolupament de l'esteatosi hepàtica. Curiosament, l'augment mediat per l'estrès del reticle endoplasmàtic (ER) en els nivells del receptor VLDL (VLDLR) dona lloc a una esteatosi hepàtica notable mitjançant un increment de la captació de lipoproteïnes riques en triglicèrids en el fetge. Un millor coneixement de la regulació del VLDLR hepàtic pot proporcionar noves estratègies contra la MASLD. D'altra banda, l'epòxid hidrolasa soluble (sEH), un enzim altament expressat al fetge, converteix els àcids epoxieicosatrienoics (EET) i altres àcids grassos epoxi (EpFA) als seus corresponents diols. Aquests diols són molt menys bioactius que els epòxids dels que provenen. Com a resultat, els compostos que inhibeixen la sEH augmenten els nivells d'EET i altres EpFA, que són homòlegs oposats als prostanoides i leucotriens proinflamatoris, proporcionant així una eficàcia terapèutica per al tractament de diverses malalties, inclosa l'esteatosi hepàtica. Una nova estratègia addicional contra la sEH podria ser l'ús de quimeres dirigides a la proteòlisi (PROTAC), per la  seva capacitat per induir la seva degradació. En aquest context presenta la tesi doctoral Mona Peyman, dirigida pels Drs. Manuel Vázquez i Emma Barroso, amb el títol “Study of new strategies for steatotic liver disease: SIRT1-mediated modulation of VLDLR levels and evaluation of a soluble epoxyde hydrolase-targeted PROTAC”.

En aquesta tesi es mostra que la inducció de l'esteatosi hepàtica pel consum de fructosa líquida en rates va provocar una reducció dels nivells de sirtuïna hepàtica 1 (SIRT1), una desacetilasa dependent de NAD (⁺), i una regulació positiva de VLDLR, fet que suggeria una potencial relació entre aquestes dues proteïnes. D'acord amb aquests resultats, els ratolins Sirt1^-/- van mostrar un augment dels nivells hepàtics de VLDLR i una major expressió dels gens diana HIF-1α. De la mateixa manera, l'augment dels nivells de proteïna VLDLR induït per la inhibició farmacològica o el silenciament gènic de SIRT1 en una línia cel·lular hepàtica humana va ser abolit per un inhibidor de HIF-1α. A més, l’activació de SIRT1 en ratolins va impedir l'augment dels nivells de proteïna VLDLR hepàtica causat per l'estrès del ER. Per altra banda, en aquesta tesi s’ha demostrat que el PROTAC ALT-PG2 dirigit contra sEH degrada aquesta proteïna en la línia cel·lular Huh-7, derivada d'hepatoma humà i en hepatòcits primaris de ratolí, així com al fetge de ratolins. La degradació mediada per PROTAC de la proteïna sEH a les cèl·lules va donar lloc a l'activació de la proteïna AMPK, mentre que el nivells de fosforilació de la cinasa ERK1/2 es va reduir. D'acord amb el paper d'aquestes dues cinases a l’estrès del RE, ALT-PG2 va reduir tant l'estrès del ER com els marcadors inflamatoris.

En conjunt, els resultats de la present tesi doctoral aporten noves dades sobre la regulació de VLDLR i la seva contribució a l'esteatosi hepàtica i demostren que una molècula PROTAC dirigida contra la sEH és una estratègia eficaç per activar l'AMPK i prevenir l'estrès i la inflamació del ER a les cèl·lules hepàtiques.

La lectura i defensa de la tesi doctoral tindrà lloc el dia 31 de maig de 2024 a les 12 del migdia, a l'Aula Magna de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació.