Properament presentarà la seva tesi doctoral Noemí Martínez Conde, amb el títol "Addressing Alzheimer's disease through innovative mechanisms".

La defensa de la tesi, que ha estat dirigida pel Dr. Diego Muñoz-Torrero, tindrà lloc el dia 7 de febrer a les 11 h, a l’Aula Magna de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació. A continuació podeu llegir un breu resum de la tesi:

La malaltia d’Alzheimer continua sent una gran necessitat mèdica no coberta, ja que no existeixen tractaments modificadors de la malaltia efectius, i la seva prevalença creixent comporta una càrrega socioeconòmica cada cop més elevada. Aquesta tesi aborda la malaltia d’Alzheimer explorant estratègies terapèutiques innovadores, incloent-hi noves combinacions de dianes biològiques, així com dianes poc estudiades. En primer lloc, s’ha desenvolupat una nova família d’inhibidors duals de la hidrolasa d’epòxids soluble (sEH) i l’acetilcolinesterasa. Aquesta combinació de dianes hauria de millorar la cognició i la memòria, a més de produir efectes sinèrgics contra la neuroinflamació característica dels cervells amb Alzheimer. S’ha identificat un lead de segona generació potent, que ha superat les limitacions metabòliques i farmacocinètiques del lead de primera generació i ha mostrat propietats fisicoquímiques favorables, així com un perfil farmacocinètic i de seguretat in vitro adequat. A més, ha demostrat eficàcia en un model de ratolí de la malaltia, amb una millora de la cognició i la memòria, i una reducció de diversos biomarcadors de la malaltia, emergint com un candidat a fàrmac prometedor. En segon lloc, s’ha desenvolupat una nova família d’inhibidors duals de sEH i glutaminil ciclasa de molècula petita, amb un alt grau de diversitat estructural, amb l’objectiu d’obtenir efectes modificadors de la malaltia dirigint-se a la neuroinflamació i a les patologies del pèptid beta-amiloide, que són trets clau de la xarxa patològica de l’Alzheimer. El seu perfil in vitro ha permès identificar un lead, que ha mostrat activitat inhibidora en el rang nanomolar per a ambdues dianes, així com bona solubilitat aquosa, permeabilitat cerebral, estabilitat metabòlica i un perfil de seguretat adequat. El compost seleccionat també ha demostrat perfils favorables de biodistribució i seguretat en ratolins, amb exposició cerebral demostrada i una dosi màxima tolerada relativament alta, així com efectes prometedors en una primera prova de concepte en un model de ratolí de la malaltia (ratolins hQC x hAPP). Actualment, el lead està sent sotmès a estudis addicionals d’eficàcia in vivo en dos models murins d’Alzheimer diferents (5xFAD i SAMP8) amb una dosi ajustada per provar la seva eficàcia. En tercer lloc, també s’ha investigat el domini fosfatasa poc estudiat de sEH, que s’ha relacionat amb el metabolisme del colesterol i podria jugar un paper en la malaltia, mitjançant el desenvolupament de compostos permeables al cervell que inhibeixen selectivament l’activitat fosfatasa de l’enzim, sense alterar-ne l’activitat hidrolasa. Així, l’ús d’aquests compostos innovadors en estudis addicionals permetrà explorar més a fons la implicació d’aquesta diana en la patogènesi de l’Alzheimer. Finalment, s’ha abordat la proteïna amiloidogènica Tar DNA-binding Protein 43 (TDP-43), a causa de la seva implicació en més de la meitat dels casos d’Alzheimer i considerant la manca de fàrmacs que es dirigeixin directament a aquesta proteïna, amb dues aproximacions: 1) s’ha establert un assaig in vitro ràpid i econòmic per facilitar la identificació d’inhibidors de l’agregació de TDP-43; 2) mitjançant mètodes biofísics s’ha identificat un lligand prometedor per a la proteïna, que es farà servir com a punt de partida per al disseny i optimització de compostos dirigits a la proteòlisi amb l’objectiu de degradar la proteïna i reduir-ne els seus nivells.