Investigadors de la UB i de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han demostrat en un estudi amb línies cel·lulars de càncer de pulmó que els mateixos senyals moleculars que controlen el desenvolupament embrionari també poden controlar la nocivitat de les cèl·lules tumorals. Els resultats de l’estudi, publicat al Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, poden tenir implicacions en el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques contra el càncer de pulmó, que actualment és la primera causa de mort per càncer al món.

«En aquesta recerca hem observat que les cèl·lules de càncer de pulmó, quan es cultiven en un medi condicionat procedent de cèl·lules mesenquimals pulmonars embrionàries humanes, perden el fenotip maligne, canvien de morfologia i n’inhibeixen la proliferació tant in vivo com in vitro. A més, també canvien la seva expressió gènica i es diferencien en cèl·lules miofibroblàstiques», explica Mariano Monzó, catedràtic emèrit d’Anatomia i Embriologia Humana de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, que ha liderat l’estudi.

Els investigadors Jordi Canals i Alfons Navarro, del Departament de Cirurgia i Especialitats Medicoquirúrgiques, són els primers autors d’un treball que és el resultat de la col·laboració amb Cristina Vila i Josep M. Canals, del Departament de Biomedicina de la UB. Aquests investigadors també pertanyen a l’Institut de Neurociències de la UB (UBNeuro) i al Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).

L’impacte del microambient pulmonar embrionari

L’estudi parteix de dues idees clau. D’una banda, el fet que el desenvolupament embrionari del pulmó generi els senyals cel·lulars per a la formació i la diferenciació correcta d’aquest òrgan. De l’altra, els resultats de diversos estudis previs han confirmat que l’expressió anormal dels gens responsables d’aquest desenvolupament embrionari pot provocar el creixement d’un tumor. En aquest context, els investigadors van plantejar la hipòtesi que les característiques i l’activitat maligna de les cèl·lules canceroses de pulmó podrien adquirir trets benignes en contacte amb un microambient pulmonar embrionari normal.

Amb aquest objectiu, els investigadors van fer el seguiment de dues línies cel·lulars de càncer de pulmó de cèl·lules no petites —el subtipus més freqüent de càncer de pulmó—, anomenades A549 i H1299, per avaluar quins canvis morfològics, funcionals i moleculars tenien lloc en un medi de cultiu embrionari. «Es tracta d’un medi procedent de cèl·lules mesenquimals aïllades d’esbossos de cèl·lules pulmonars embrionàries durant la fase pseudoglandular del desenvolupament, l’obtenció del qual ha estat un dels reptes d’aquesta recerca», sosté Mariano Monzó.

També es van avaluar les diferències en la formació de tumors i el creixement de les cèl·lules en un model de xenoempelt. És a dir, aquestes cèl·lules tumorals cultivades en un medi embrionari es van implantar en ratolins per avaluar-ne l’evolució in vivo. Els resultats de l’experiment mostren que va disminuir la capacitat de proliferació, migració i formació de colònies de les cèl·lules, a més de reduir la seva capacitat de creixement in vivo. En canvi, les cèl·lules tumorals cultivades en un medi de cultiu tumoral van mantenir la seva morfologia i evolució cancerígena. «L’estudi demostra que les cèl·lules de càncer de pulmó, per l’efecte del medi pulmonar embrionari, adquireixen característiques de benignitat, perquè hi ha una inhibició dels factors de plenipotència (OSKM) i dels factors oncogènics (NKX2.1), i, en conjunt, una diferenciació i reducció de la proliferació tumoral», detallen els autors de l’estudi.

Segons expliquen els investigadors en el treball, aquestes troballes indiquen que l’entorn embrionari és capaç de «reprogramar el fenotip de cèl·lules tant somàtiques com tumorals i que, d’aquesta manera, l’ADN ja no seria hermètic, immòbil i unidireccional, sinó que tindria un alt grau de plasticitat, i això el faria receptiu als estímuls que rep».

Factors embrionaris per reprogramar les cèl·lules tumorals

Les teràpies actuals contra el càncer de pulmó, i contra els tumors sòlids en general, consisteixen principalment a induir l’apoptosi, o mort programada, de les cèl·lules tumorals, una teràpia que implica diverses problemàtiques, com ara la toxicitat i l’adquisició de resistència al tractament. Els resultats d’aquest estudi obren la porta al disseny d’una potencial estratègia innovadora per reprogramar les cèl·lules canceroses. «La nova aproximació es basaria en la idea de reduir l’autoreplicació de cèl·lules canceroses de pulmó, i per tant la seva proliferació, diferenciant aquestes cèl·lules mitjançant factors embrionaris secretats durant el desenvolupament pulmonar», afirma Mariano Monzó.

Per a això, els investigadors plantegen la necessitat d’analitzar els factors embrionaris del pulmó per identificar noves molècules que tinguin potencial com a fàrmacs. «El pas següent seria resoldre quines són les vies moleculars i els factors embrionaris pulmonars implicats en el control de la diferenciació de les cèl·lules tumorals que hem vist en aquesta recerca. Un cop definides les vies i els factors implicats en el procés de diferenciació, caldria validar-ne la utilitat com a dianes per aconseguir, en el futur, un tractament complementari del càncer de pulmó», conclouen els autors del treball.

Article de referència:

Canals, J.; Navarro, A.; Vila, C. et al. «Human embryonic mesenchymal lung-conditioned medium promotes differentiation to myofibroblast and loss of stemness phenotype in lung adenocarcinoma cell lines». Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, gener de 2022. DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-021-02206-z