Interacció microbiota - epiteli intestinal

El grup de recerca va ser fundat l’any 1979 pel Professor Juan Aguilar. En els seus inicis la investigació anava adreçada a l’anàlisi funcional i de regulació  de vies metabòliques i proteïnes clau en la fisiologia bacteriana, en concret en especies de la família Enterobacteriaceae (anys 1982-2005).  La contribució més significativa en aquest camp ha estat l’assignació de funció a gens d’ E.coli i K.pneumoniae. Així, es va assignar funció a més de 50 gens de vies metabòliques centrals i del metabolisme de carbohidrats, purines i vitamines. 

Posteriorment, l’ any 2007 va assumir la responsabilitat de dirigir el grup la Dra Laura Baldomà (anys 2007 fins l’actualitat).  Sota la seva direcció s’obre una nova línea de recerca que versa sobre factors secretats per bactèries i la seva funció en la interacció amb l’hoste a nivell intestinal. En aquesta línia, els estudis es van centrar en els seus inicis en bacteris enteropatògens, si be  després s’ha orientat a probiòtics i microbiota intestinal.  La rellevant implicació de la microbiota en la salut i la malaltia suggereix que la seva modulació pot constituir una nova aproximació terapèutica o preventiva. En aquest context és rellevant identificar quins factors microbians són capaços d’accedir a l’epiteli i modular la seva funció. En aquest camp hem contribuït a la identificació i caracterització funcional de proteïnes moonlighting secretades por soques d’E.coli, com la gliceraldehíd-3-P deshidrogenasa. Actualment el nostre objectiu principal és estudiar el paper de las vesícules de membrana externa (OMVs) com a mecanisme a través del qual les bactèries comensals i els probiòtics exerceixen els seus efectes sobre paràmetres de la homeòstasis intestinal. En aquest àmbit hem posat a punt diversos models in vitro i ex vivo d’epiteli intestinal per tal d’analitzar l’efecte de les OMVs sobre la modulació de la resposta immunitària i paràmetres relacionats amb la funció de la barrera intestinal. 

A més d’aquesta recerca específica, des l’any 2011 el grup manté  una estreta col·laboració amb grups de l’àmbit químic i participa activament en la recerca orientada a l’estudi dels mecanismes  d’acció de compostos de Pt i Pd amb  activitat antitumoral . 

Pròpies del grup de recerca - Comunicació microbiota intestinal / hoste:

• Modulació de la resposta immune i de la barrera intestinal per factors secretats per la microbiota intestinal.
• Estudis proteòmics i funcionals de vesícules de membrana de soques probiòtiques i comensals.
• Secreció de proteïnes bacterianes i la seva funció en la interacció amb l’host.
• Proteïnes bacterianes multifuncionals.
• Metabolisme i regulació transcripcional en bacteris.

En col·laboració - Mecanisme d’acció de compostos amb activitat antitumoral :

• Estudi de la interacció dels compostos amb el DNA.
• Avaluació dels compostos com a inhibidors de dianes farmacològiques (catepsina B, topoisomerasa I i II).

2017-2019: Vesículas de membrana externa de microbiota y probióticos Gram-negativos como moduladores de la barrera intestinal y la respuesta inmunitaria. AGL2016-79113-R. Ministerio de Economía y Competitividad. IPs: Laura Baldomà y Josefa Badia (resolució provisional). 

2015 – 2018:  PhenoMeNal: A comprehensive and standardised e-infrastructure for analysing medical metabolic phenotype data (PhenoMeNal). Ref.654241. Unió Europea. IP: Marta Cascante; Pedro Ramon de Atauri. 

2014 – 2016: Grup de Bioquímica Integrativa. 2014SGR1017. Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) IP: Marta Cascante 

2013 – 2015:  Función de vesículas de membrana externa de microbiota comensal y probióticos gram-negativos en la regulación de la homeostasis intestinal. AGL2012-34985. Ministerio de Economia y Competitividad. IP: Laura Baldomà  

2012 – 2015: Developping an efficient e-infrastructure, standards and data-flow for metabolomics and its interface to biomedical and life science e-infrastructures in Europe and world-wide (COSMOS). Ref.312941. Unió Europea. IP: Marta Cascante; Pedro Ramon de Atauri  

2011: Estudios proteomicos y funcionales de proteinas bacterianas implicadas en el diálogo intercelular y metabólico entre la microbiota y el epitelio intestinal. BFU2010-22260-C02-01. Ministerio de Ciencia e Innovación. IP: Laura Baldomà

2007 – 2010: Aspectos moleculares y metabólicos en el diálogo enterobacteria-epitelio intestinal. BFU2007-63090/BMC. Ministerio de Educación y Ciencia. IP: Laura Baldomà 

Cañas, M.A.; Giménez, R.; Fábrega, M.J.; Toloza, L.; Baldomà, L.; Badia, J. (2016) Outer membrane vesicles from the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 and the commensal ECOR12 enter intestinal epithelial cells via clathrin-dependent endocytosis and elicit differential effects on DNA damage. PLoS One 11(8):e0160374. doi: 10.1371/journal.pone.0160374

Fábrega, M.J.; Aguilera, L.; Giménez, R.; Varela, E.; Cañas, M.A.; Antolin, M.; Badia, J.; Baldomà, L. (2016) Activation of immune and defense responses in the intestinal mucosa by outer membrane vesicles of commensal and probiotic Escherichia coli strains. Front. Microbiol. 7: 705. doi: 10.3389/fmicb.2016.00705

Toloza, L. ; Giménez, R. ; Fábrega, M. J. ; Alvarez, C. S. ; Aguilera, L. ; Cañas, M. A.; Martin-Venegas, R. ; Badia, J. ; Baldomà, L. (2015). The secreted autotransporter toxin (Sat) does not act as a virulence factor in the probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917. BMC Microbiol. 15:250. DOI: 10.1186/s12866-015-0591-5

Ferreira E, Giménez R, Cañas MA, Aguilera L, Aguilar J, Badia J, Baldomà L. (2015) Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is required for efficient repair of cytotoxic DNA lesions in Escherichia coli. Int. J. Biochem. Cell Biol. 60:202-212. DOI: 10.1016/j.biocel.2015.01.008.

Aguilera L, Toloza L, Giménez R, Odena A, Oliveira E, Aguilar J, Badia J, Baldomà L  (2014) Proteomic analysis of outer membrane vesicles from the probiotic strain Escherichia coli Nissle 1917. Proteomics, 14(2-3):222-229. DOI: 10.1002/pmic.201300328

Aguilera L, Ferreira E, Giménez R, Fernandez FJ, Taules M, Aguilar J, Vega MC, Badia J, Baldomà L. (2012) Secretion of the housekeeping protein glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by the LEE-encoded type III secretion system in enteropathogenic Escherichia coli. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44:955-962. DOI: 10.1016/j.biocel.2012.03.002

Ferreira E, Giménez R, Aguilera L, Guzmán K, Aguilar J, Badia J, Baldomà L. (2013) Protein interaction studies point to new functions for Escherichia coli gliceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Res. Microbiol. 164:145-154. doi: 10.1016/j.resmic.2012.11.002.

Garces F, Fernandez FJ, Montella C, Penya-Soler E, Prohens R, Aguilar J, Baldomà L, Coll M, Badia J, Vega MC (2010) Molecular architecture of the Mn2+-dependent lactonase UlaG reveals an RNase-like metallo-β-lactamase fold and a novel quaternary structure. J. Mol. Biol. 398:715-729. DOI: 10.1016/j.jmb.2010.03.041.

Aguilera L, Campos E, Giménez R, Badia J, Aguilar J, Baldomà L. (2008) Dual role of LldR in regulation of the lldPRD operon, involved in L-Lactate metabolism in Escherichia coli. J. Bacteriol. 190(8):2997-3005. DOI: 10.1016/j.jmb.2010.03.041.

de la Riva L, Badia J, Aguilar J, Bender RA, Baldomà L. (2008) The hpx genetic system for hypoxanthine assimilation as a nitrogen source in Klebsiella pneumoniae: gene organization and transcriptional regulation. J. Bacteriol. 190(24):7892-7903. doi: 10.1128/JB.01022-08.

Egea L, Giménez R, Lúcia D, Modolell I, Badía J, Baldomà L, Aguilar J. (2008) Increased production of the ether-lipid platelet-activating factor in intestinal epithelial cells infected by Salmonella enteritidis. BBA-Molecular and Cell Biology of Lipids, 1781(5):270-276. DOI: 10.1016/j.bbalip.2008.03.009.

Egea L, Aguilera L,Giménez R, Sorolla MA, Aguilar J, Badia J, Baldomà L. (2007) Role of secreted glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in the infection mechanism of enterohemorrhagic and enteropathogenic Escherichia coli: Interaction of the extracellular enzyme with human plasminogen and fibrinogen. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39:1190-1203. DOI: 10.1016/j.biocel.2007.03.008. 

Publicacions relacionades amb la línia sobre  mecanismes d’acció de compostos amb activitat antitumoral (2014-2016)

Escolà, A.; Crespo, M.; López, C.; Quirante, J.; ayaramand, A.; Polat, I.H., Badia, J.; Baldomà, L.; Cascante, M. (2016) On the stability and biological behavior of cyclometallated Pt(IV) complexes with halido and aryl ligands in the axial positions. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 24: 5804 - 5815. doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.037. 

Albert, J.; Bosque, R.; Crespo, M.; Granell, J.; López, C.; Martín, R.; González, A.; Jayaraman, A.; Quirante,J.; Calvis, C.; Badía, J.; Baldomà, L.; Font-Bardia,M.; Cascante, M.; Messeguer, R. (2015) Neutral and ionic platinum compounds containing a cyclometalated chiral primary amine: Synthesis, antitumor activity, DNA interaction and topoisomerase I - cathepsin B inhibition. Dalton Transactions, 44: 13602 - 13614. Doi: 10.1039/c5dt01713k. 

Albert, J.; D'Andrea, L.; Granell, J.; Pla Vilanova, P.; Quirante, J.; Khosa, K.; Calvis, C.; Messeguer, R.; Baida,J.; Baldomà, L.; Font Bardia, T.; Calvet, T. (2014) Cyclopalladated and cycloplatinated benzophenone imines: antitumor, antibacterial and antioxidant activities, DNA interaction and cathepsin B inhibition.  Journal of Inorganic Biochemistry, 140: 80 - 88. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2014.07.001 

Albert, J.; Bosque, R.; Crespo, M.; García, G., Granell, J.; Concepción López, C.; Lovelle, M. V.; Romana Qadir,R.; González, A.; Jayaraman, A.; Mila, E.; Cortés, R.; Quirante, J.; Calvis, C.; Messeguer, R.; Badía, J.; Baldomà,L.; Cascante, M. (2014) Cyclopalladated primary amines: a preliminary study of antiproliferative activity through apoptosis induction.  European Journal of Medicinal Chemistry, 84: 530- 536. Doi: 10.1016/j.ejmech.2014.07.046. 

Escolà, A.; Crespo, M.; Quirante, M.; Cortés, R.; Jayaraman, A.; Badía, J. Baldomà, L.; Calvet, T.;  
Font-Bardía,T.; Cascante, M.  (2014) Exploring the scope of [Pt2(4-FC6H4)4(μ-SEt2)2]as a precursor for new organometallic platinum(II)and platinum(IV) antitumor agents. Organometallics, 33: 1740 - 1750. Doi: 10.1021/om5000908. 

Albert, J.; Bosque, R.; Cadena, M.; Calvet, T.; D'Andrea, L.; Font Bardia, M.; González, A.; Granell, J.; Quirante,J.; Calvis, C.; Messeguer, R.; Badía, J.; Baldomà, L.; Calvet T.; Font-Bardia, M. (2014) A new family of doubly cyclopalladated diimines. A remarkable effect of the linker between the metallated units on their cytotoxicity.  Organometallics, 33: 2862 - 2873. DOI: 10.1021/om500382f.

Albert, J.; Granell, J.; Qadir, R.; Quirante, J.; Calvis, C.; Messeguer, R.; Badía, J.; Baldomà, L.;  
Font-Bardia,M.; Calvet, T. (2014) Cyclopalladated benzophenone imines: synthesis, antitumor activity, cell accumulation, DNA interaction and cathepsin B inhibition.  Organometallics, 33:7 284 - 7292. Doi: 10.1021/om501060f.

• Cultius bacterians i aïllament de vesícules de membrana. 
• Cultius cel·lulars: línies d’epiteli intestinal (Caco2, HT29, HT29-Mtx, T84) i derivades de monòcits (THP-1). 
• Aïllament de cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMCs). 
• Anàlisi de l’expressió gènica per diverses tècniques: RT-qPCR, fusions de promotor. 
• Quantificació de citocines per ELISA i citometria de flux. 
• Inmunodetecció de proteïnes per microscòpia confocal i citometria de flux. 
• Avaluació de toxicitat: estudis de viabilitat cel·lular, citotoxicitat i toxicitat a nivell de DNA. 
• Anàlisi de proteïnes per tècniques de Western blot i activitat enzimàtica. 
• Model animal experimental de colitis induïda per sulfat de dextrà. 

Dra. Elena Mercade. Professora de la Secció de Microbiologia del Departament de Biologia, Sanitat i Medi Ambient,  Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació. Universitat de Barcelona.

Dr. Julio Galvez. Professor del Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia; Instituto de Investigación Biomédica (CIBM), Universidad de Granada.

Dra. Ana Eulalio. Institute for Molecular Infection Biology (IMIB), University of Würzburg, Würzburg, Germany. 

Dra. Marta Cascante. Professora del Department de Bioquímica i Biomedicina Molecular. Facultat de Biologia; Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

Dr. Jaume Granell. Professor del  Departament de Química Inorgànica i Orgànica, Facultat de Química. Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

Pertinença al grup Consolidat SGR “Bioquímica Integrativa”. IP. Marta Cascante, Universitat de Barcelona.

Pertinença a Instituts de recerca:

• Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona:
  (IBUB):http://www.ub.edu/ibub/

• Institut de recerca san Joan de Deu (IR-SJD)