Un estudi publicat a la revista Pharmacological Research revela l’estructura molecular oligomèrica del complex MOR-Gal1R, un component present en el cervell i implicat en els efectes analgèsics i també addictius de determinats opioides. En el treball hi participen els experts Vicent Casadó, Estefanía Moreno i Verònica Casadó-Anguera, del Grup de Recerca de Neurofarmacologia Molecular de la Facultat de Biologia i l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).

Coordinen l’estudi els experts Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Universitat Northeastern de Boston, Estats Units) i Sergi Ferré (Institut Nacional sobre l’Abús de Drogues dels Instituts Nacionals, Estats Units). Aquest estudi preclínic, basat en l’ús de models cel·lulars i diverses tècniques biofísiques, bioquímiques i farmacològiques capdavanteres (com la microscòpia de fluorescència de reflexió interna total, TIRFM), ha estat destacat pel seu interès científic al web de l’Institut Nacional sobre l’Abús de Drogues.

Receptors, macroestructures i activitat farmacològica

El treball presenta diferents evidències in vitro que, en cultius cel·lulars, els receptors Gal1R i MOR prefereixen formar uns complexos homodimèrics (MOR-MOR o Gal1R-Gal1R) quan s’expressen per separat. Quan s’expressen junts, es formen complexos tetramèrics (heterotetràmers) formats per homodímers d’ambdós receptors (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R).

«Aquesta estructura heterotetramèrica és encara més complexa, ja que, quan s’uneixen els homodímers d’ambdós receptors i formen el macrocomplex MOR-MOR, es manté la interacció i corresponent senyalització mitjançant la seva proteïna G característica (la proteïna G inhibitòria de l’adenilat-ciclasa, o Gi)», explica el professor Vicent Casadó, membre del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular i l’IBUB.

«En canvi —puntualitza—, Gal1R-Gal1R canvia la seva proteïna G inhibitòria característica per la proteïna G estimuladora de l’adenilat-ciclasa (Gs). Aquest complex oligomèric d’ordre superior conté més de deu subunitats proteiques si tenim en compte els quatre receptors, les dues proteïnes G heterotrimèriques i l’enzim adenilat-ciclasa sobre el qual actuen ambdues proteïnes G per regular a l’alça o a la baixa els nivells intracel·lulars del missatger AMP cíclic».

Determinar les característiques moleculars d’aquesta macroestructura permetria explicar el mecanisme molecular pel qual el neuropèptid galanina —amb propietats neurotròfiques i neuroprotectores— fa disminuir l’alliberament de dopamina al nucli accumbens induïda pels opioides, tal com va descriure el mateix equip (Journal of Neuroscience, 2016).

«Això seria possible perquè dins de l’heteròmer, quan s’uneix al lligand de Gal1R, s’activa la proteïna Gs, que interacciona amb la mateixa adenilat-ciclasa que era inhibida per la proteïna Gi activada per MOR, de manera que contraresta els efectes secundaris que els lligands opioides produeixen en activar els receptors MOR de l’àrea tegmental ventral», detalla la investigadora Estefanía Moreno, del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular i l’IBUB. 

Article de referència:

De Oliveira P. A.; Moreno, E.; Casajuana-Martin, N.; Casadó-Anguera, V.; Cai N. S.; Camacho-Hernandez, G. A.; Zhu, H.; Bonifazi, A.; Hall, M. D.; Weinshenker, D.; Newman, A. H.; Logothetis, D. E.; Casadó, V.; Plant L. D.; Pardo, L.; Ferré, S. “Preferential Gs protein coupling of the galanin Gal1 receptor in the μ-opioid-Gal1 receptor heterotetramer”. Pharmacological Research, juny de 2022. DOI:10.1016/j.phrs.2022.106322.