AR (RECEPTOR DE ANDRÓGENOS)
RECEPTORES NUCLEARES
Los receptores de andrógenos (ARs) pertenecen a la subfamilia de receptores de hormonas esteroideas, junto a los receptores de estrógenos (ERs), glucocorticoides (GRs), progesterona (PRs) y mineralocorticoides (MRs).
Son factores de transcripción dependientes de ligando que controlan la expresión de los genes involucrados en el desarrollo del cerebro y de los órganos reproductores masculinos, principalmente, y femeninos.
Ligandos
Los ligandos de los ARs son los andrógenos (hormonas esteroideas), siendo la hormona α-dihidrotestosterona (DHT), producida a partir de la testosterona, la de mayor afinidad por el receptor. Su unión activa los ARs e inicia el desarrollo y la diferenciación sexual masculina.
Clasificación
Los ARs son miembros de la subfamilia NR3 de la gran superfamilia de receptores nucleares (NRs).
A su vez, en base a su afinidad por el ligando y a su modo de acción, se clasifican como receptores «endocrinos» y de Tipo I.
Estructura e interacciones
Todos los miembros de la familia de receptores nucleares comparten una estructura general multidominio. Estructuralmente, los ARs son similares a otros receptores de hormonas esteroideas (como los ERs o GRs), estando constituidos por los siguientes dominios:
- Dominio A/B (NTD / AF-1): región de unión a coactivadores en posición N-terminal, con función de transactivación del DNA (AF-1), pudiendo operar de forma dependiente o independiente del ligando.
- Dominio C (DBD): región de unión al DNA altamente conservada, que contiene dos «dedos de zinc» que interactúan con los elementos de respuesta hormonal específicos (motivos HREs, en este caso denominados AREs), y de mediación de la dimerización del receptor.
- Dominio D o “región bisagra”: región de unión de los dominios C y E, y que da flexibilidad al receptor.
- Dominio E/F (LBD / AF-2): región de unión al ligando y de interacción con los coactivadores y corepresores (función de transactivación AF-2 dependiente de ligando), en posición C-terminal.
Estructura del AR
En ausencia de ligando (testosterona o DHT), los ARs se hallan en el citoplasma unidos a proteínas (como las hsp o heat-shock proteins) que estabilizan su estructura y previenen su activación. Su unión a los andrógenos produce una disociación de estas proteínas, que activa los ARs e induce la interacción entre los extremos N y C-terminal. Después, los ARs entran en el núcleo, se dimerizan e interaccionan con los elementos de respuesta a andrógenos (AREs) del DNA. Al unirse al DNA los dímeros ARs forman un complejo con las proteínas coreguladoras en las regiones AF-1 y AF-2.
Así, los ARs regulan la transcripción de los genes de respuesta androgénica, responsables por ejemplo de la expresión de factores de transcripción (NKX3.1, FOXP1), enzimas metabólicas (CAMKK2) o de regulación del ciclo celular (UBE2C, TACC2), entre otros.
Expresión
El gen que codifica para AR está ubicado en el cromosoma X y es particularmente importante en el mantenimiento de la homeostasis y en el desarrollo de la próstata.
Los ARs se expresan en grado variable en una amplia variedad de tejidos: glándulas sudoríparas, folículos pilosos, músculo cardíaco, células musculares lisas gastrointestinales, células foliculares de la tiroides y células de la corteza adrenal.
En el aparato reproductivo masculino, los ARs se encuentran mayoritariamente en ciertos tipos de células del testículo (como las células de Sertoli), epidídimo, conducto deferente, próstata y vesículas germinales. También en las células musculares lisas, células endoteliales, y fibroblastos presentes en el testículo y en la vía espermática.
A pesar de requerir andrógenos para su supervivencia y maduración, las células germinales en desarrollo no expresan AR, por lo que se cree que las hormonas andrógenas actúan a través de las células testiculares de Sertoli y mioide peritubular.
Principales funciones
Aunque están involucrados en diversas funciones fisiológicas, los ARs juegan un papel fundamental en la expresión del fenotipo masculino. Su función principal está relacionada con el desarrollo normal de los órganos internos y externos masculinos.
Las alteraciones en los ARs pueden dar como resultado infertilidad masculina, cáncer de próstata o el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS), entre otras patologías.
Los ARs en la Red NuRCaMeIn
- Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) | Universidad de Barcelona
- Estructura molecular de los receptores nucleares | Nurcamein
Bibliografía
- Androgen receptor: structure, role in prostate cancer and drug discovery, MH Eileen Tan et al. | Acta Pharmacologica Sinica
- Androgen receptor roles in spermatogenesis and infertility, Laura O’Hara et al. | Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism
- Role of Androgen Receptor in Prostate Cancer: A Review, Kazutoshi Fujita et al. | The World Journal of MEN’s HEALTH
- Cambios de expresión del receptor de andrógenos en relación con la subfertilidad del varón, Elia Dina Galo et al. | ASEBIR
- Mutaciones del gen del receptor de andrógenos en pacientes con adenocarcionoma de próstata clínicamente localizado, D. Sánchez Zalabardo et al. | Actas Urológicas Españolas
