Grupo Dra. Pineda

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de mortalidad de hombres y mujeres en todo el mundo, con unos 18 millones de fallecimientos al año según la Federación Mundial del Corazón. Es la primera causa de muerte en la UE, con más de 6 millones de nuevos casos al año y más de 1,8 millones de muertes relacionadas, lo que supone para la economía de la UE unos 210.000 millones de euros. La aterosclerosis es la principal patología subyacente a la ECV isquémica y se caracteriza por una desregulación y acumulación de lípidos y células inmunitarias en la pared vascular de las arterias principales. Los monocitos y macrófagos son células clave en las respuestas inmunitarias innatas y en el inicio y desarrollo de la aterosclerosis, ya que orquestan múltiples procesos inflamatorios y antiinflamatorios. Además, los lípidos son fundamentales para los mecanismos que subyacen a la adaptación a las condiciones ambientales e internas. Los lípidos pueden promover cambios en las modificaciones de la cromatina, que alteran la accesibilidad de la cromatina a los factores de transcripción, incluidos los receptores nucleares. Es más, ciertos lípidos pueden actuar como ligandos de receptores nucleares, como es el caso del LXR, provocando cambios en la expresión de genes, como los implicados en el metabolismo de los lípidos.

Los receptores LXR (LXRa y LXRb) (codificados por NR1H3 y NR1H2 respectivamente) son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica (positiva y negativamente) de forma dependiente del ligando, y que controlan activamente la diferenciación y especialización de los macrófagos y el metabolismo lipídico. La actividad de los LXR es crucial en el metabolismo celular del colesterol en la mayoría de los tejidos. Tras la unión de ligandos (derivados endógenos del colesterol oxidado como los oxisteroles o intermediarios de la biosíntesis del colesterol , o agonistas sintéticos como el T0901317 y el GW3965), los LXR controlan positivamente la expresión de genes implicados en el metabolismo de los procesos metabólicos lipídicos. Estos inhiben colectivamente la captación y promueven el eflujo de colesterol, contribuyendo así a prevenir la sobrecarga lipídica celular. Los ligandos LXR también controlan la inflamación en los macrófagos antagonizando la inducción de genes relacionados con la inflamación tras la activación  y potenciando el aclaramiento celular apoptótico. Estos resultados han llevado al reconocimiento de los LXR como factores antiaterogénicos y antiinflamatorios. Sin embargo, la activación del LXR exacerba las respuestas inflamatorias en monocitos humanos y en otros modelos celulares y animales, como un modelo de artritis en ratón. Esta aparente contradicción ilustra la ambigua y compleja contribución del LXR a las respuestas inflamatorias e inmunitarias.

Utilizando nuestros novedosos modelos de ratones knock-in, nuestro grupo fue el primero en descubrir cambios en la fosforilación del receptor LXRα como «sensor» de las perturbaciones metabólicas/inflamatorias en curso que promueven cambios globales en la cromatina y la expresión génica en el hígado graso. También revelamos un nuevo «transcriptoma inducido por la dieta» dependiente de la fosforilación de LXRα, diferente del clásico dependiente del ligando de LXR, redefiniendo así nuestra visión de cómo estos receptores influyen en las respuestas inducidas por la dieta. Además, identificamos que la interrupción de la fosforilación de LXRα en macrófagos afecta a la progresión de la aterosclerosis al alterar la proliferación celular y la fagocitosis mediante cambios en la expresión génica. Más recientemente, hemos identificado un nuevo modo de acción del LXR que implica la regulación de las balsas lipídicas de membrana (específicamente el colesterol y los glicoesfingolípidos-GSL) en linfocitos (CD4+ T) y hemos descrito una enzima de biosíntesis de GSL como nueva diana del LXR. Los cambios en la composición lipídica de la membrana plasmática de los linfocitos T CD4+ se asocian a una alteración de la formación de sinapsis inmunitarias, la señalización mediada por receptores de células T, la reducción de la proliferación de células T y la modificación de la producción de citocinas.

Nuestro grupo colabora con expertos clínicos y académicos y utiliza una serie de análisis funcionales de conjuntos de datos globales de alto rendimiento, modelos animales y células inmunitarias humanas, aplicando nuestra experiencia en análisis transcriptómicos, metabolómicos, lipidómicos y proteómicos. Como continuación de nuestros estudios sobre el metabolismo lipídico en células inmunitarias humanas y nuestro trabajo sobre el riesgo cardiovascular en mujeres con autoinmunidad, nuestro próximo objetivo es investigar el riesgo cardiovascular en mujeres de la población general a lo largo de su vida y descubrir los mecanismos subyacentes para comprender estos cambios. Trabajamos en estrecha colaboración con el Biobanco de Andalucía, hospitales y centros de donantes de la región y utilizamos modelos experimentales de ratón para examinar y manipular terapéutica o genéticamente las vías identificadas. Estamos investigando las variaciones en los niveles de lípidos circulantes mediante análisis metabolómicos basados en RMN y perfiles de expresión de genes y proteínas de células inmunitarias. Determinaremos si los factores de transcripción activados por lípidos, como el LXR, y otros factores de transcripción que regulan las respuestas inmunitarias, como el factor de respuesta al interferón IRF8, son parcialmente responsables de los cambios observados en la expresión génica utilizando modelos knockout específicos, algunos de los cuales hemos generado (IRF8), o la manipulación farmacológica con agonistas y antagonistas del LXR. Estableceremos si existen diferencias de sexo en los procesos clave identificados.