Grupo Dr. Castrillo

El mantenimiento de la homeostasis en los organismos multicelulares se basa en varios pilares fundamentales. Entre ellos se encuentran la necesidad de combatir eficazmente la agresión de patógenos, controlar las lesiones externas o internas y controlar la inflamación para proteger las células y los tejidos. El correcto funcionamiento de estos mecanismos garantiza una inmunidad protectora de manera eficaz, a la vez que se mantiene las funciones tisulares.

La respuesta inflamatoria nos protege contra infecciones y lesiones, pero si avanza sin control, puede agravar varias enfermedades, como la diabetes, el cáncer o las enfermedades cardiovasculares. En los mecanismos que controlan la inflamación, los macrófagos desempeñan un papel clave. Los macrófagos son un tipo de células inmunitarias presentes en todos los tejidos, con una gran diversidad funcional en diferentes localizaciones anatómicas. Los macrófagos están especializados en la protección frente a elementos extraños, principalmente a través de su excelente capacidad fagocítica e inflamatoria, y también participan en multitud de procesos homeostáticos en los diferentes lugares de residencia. Así, los macrófagos contribuyen al equilibrio inmunitario e inflamatorio en todos los tejidos.

Nuestros estudios se centran en la comprensión de las funciones de los macrófagos en diferentes tejidos y diferentes situaciones fisiopatológicas, a través del control de sus actividades a nivel transcripcional desempeñado por los receptores nucleares LXR, Liver X Receptors.

LXRs, (LXRα y LXRβ, codificados por Nr1h3 y Nr1h2 respectivamente) desempeñan papeles cruciales en en el control de la homeostasis del colesterol en mamíferos, y también intervienen en la respuesta inflamatoria. LXRα se expresa en el hígado, el tejido adiposo, el intestino y los macrófagos, mientras que LXRβ se expresa de forma ubicua. Los receptores LXR ejercen sus funciones junto con los RXR y sus ligandos endógenos incluyen varios intermediarios de la vía biosintética del colesterol, denominados oxisteroles. Entre los mecanismos moleculares que intervienen en la actividad LXR, regulan positivamente la expresión génica mediante la unión directa a elementos de respuesta del ADN (LXREs) dentro de las regiones reguladoras de los genes diana. La activación endógena de los LXR se produce, por ejemplo, cuando los macrófagos acumulan colesterol derivado de la captación de lipoproteínas o de restos celulares, lo que desencadena la inducción de un programa transcripcional para promover la utilización del colesterol. Se cree que ésta es una de las funciones cruciales del LXR en los tejidos. Sin embargo, LXR también desempeña funciones importantes en los macrófagos inflamatorios en respuesta a lesiones o infecciones. La inactivación de la actividad de LXR, bien por medios genéticos o farmacológicos, provoca alteraciones en la inmunidad innata frente a diversos patógenos, lo que sugiere que la actividad endógena del LXR potencia las respuestas inmunitarias innatas. Los mecanismos moleculares que activan las vías inmunitarias innatas y sus conexiones con las actividades endógenas de LXRα o LXRβ no se han explorado en profundidad, y es uno de los principales intereses de nuestro grupo.

En los últimos años, los avances científicos han aumentado el espectro de actividades de los macrófagos tisulares, ampliando la gama de diferentes “identidades” de los macrófagos, su plasticidad y heterogeneidad, derivadas de sus propiedades especializadas en los tejidos donde residen. De hecho, hay ciertos órganos, como los linfoides, o tejidos metabólicos como el hígado, que presentan varios subtipos distintos de macrófagos, y cuyas funciones individuales no se han estudiado en profundidad. Nuestro grupo ha realizado una importante contribución para desentrañar los mecanismos de acción de los macrófagos en modelos experimentales de ratón. En particular, nuestro trabajo ha demostrado que los receptores LXR regulan varias funciones de los macrófagos, incluyendo el control de la respuesta inflamatoria, la defensa frente a patógenos, y su implicación en la fagocitosis y la especialización funcional de los diferentes macrófagos presentes en tejidos linfoides como el bazo. Nuestros intereses actuales se orientan hacia el estudio celular y molecular del receptor nuclear LXRα en macrófagos, mediante estudios in vitro e in vivo con modelos de ratón de deficiencia de LXRα, y transgénicos knockin de ausencia condicional o “epitope-tag” LXRα. Nuestros resultados recientes sugieren que LXRα presenta actividades distintas en los macrófagos de distintos lugares anatómicos. Por un lado, en tejidos sanos ejerce funciones homeostáticas en ciertos subtipos de macrófagos residentes en tejidos, y por otro, en situaciones de inflamación o infección promueve acciones antimicrobianas y de polarización inflamatoria en macrófagos reclutados, posiblemente derivados de monocitos.  Esperamos que nuestra contribución se traduzca en futuras estrategias de intervención terapéutica en enfermedades mediante la manipulación de la actividad de LXR en los macrófagos.