Grupo Dr. Nadal

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la Diabetes Mellitus como: “una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente o cuando el organismo no utiliza eficazmente la insulina que produce.” Igualmente, la OMS nos indica que el 9% de la población mundial mayor de 18 años padecía diabetes en 2014. Las cifras en España no son menos alarmantes. El estudio di@bet.es estableció que el 13,8% de la población adulta española tenía diabetes y resaltaba que, de este porcentaje, aproximadamente la mitad no sabía que la padecía. Los dos tipos principales de Diabetes Mellitus son la de tipo 1 y la de tipo 2. La diabetes de tipo 1 afecta a un 5% de los diabéticos, diagnosticándose habitualmente a edad temprana. Se debe a la destrucción de las células-β que producen la insulina, la única hormona en nuestro organismo capaz de disminuir los niveles de glucosa en sangre. Si el organismo no produce insulina, se tiene que administrar de manera exógena para poder mantener los niveles de glucosa dentro de valores que no den problemas.

La diabetes de tipo 2 es la más común y es la que sufren el 90% de los diabéticos. Las personas que las padecen son capaces de secretar insulina, pero las células de su cuerpo no responden a ella de la misma manera que las de las personas diabéticas. Es decir, se produce por una disminución de la acción de la insulina en el organismo; las células de su cuerpo son resistentes a la insulina. Inicialmente, y durante un tiempo, el páncreas se adapta a esta resistencia aumentando el número de células-β, así como la producción y secreción de la insulina en respuesta a la glucosa. Como consecuencia, se produce un aumento de la cantidad de insulina en sangre que alcanza niveles por encima de la normalidad (hiperinsulinemia). Al principio de la enfermedad estos niveles elevados son suficientes como para compensar la resistencia de las células del cuerpo y la concentración de glucosa en sangre se mantiene dentro de unos parámetros aceptables. Desafortunadamente, llega un momento en que la adaptación de las células-β comienza a fallar; en ese momento, estas células ni producen ni secretan la cantidad suficiente de insulina para compensar la resistencia a la insulina. En consecuencia, la glucosa en sangre se eleva por encima de lo normal: se desarrolla la diabetes.

Por qué se produce el estado de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia en unos individuos y no en otros, es una cuestión compleja. La predisposición genética es importante, pero los factores ambientales lo son tanto o más que los genéticos. Existen muchos factores ambientales que aumentan nuestra probabilidad de ser diabéticos, pero el más importante, sin ninguna duda, es la obesidad. Un 70% de los obesos padecerán diabetes de tipo 2 a lo largo de su vida. En nuestro grupo investigamos cómo el ambiente aumenta nuestra predisposición a la obesidad y la diabetes de tipo 2. Cuando nos referimos al ambiente, hacemos referencia a todos los factores excepto a los genéticos. El ambiente, por tanto, comprende principalmente: la nutrición, la actividad física, los fármacos que podamos tomar, la microbiota (nuestra flora microbiana), otras enfermedades que padezcamos, y cómo no, la polución. El interés de nuestro grupo se centra en ésta última, concretamente en un tipo especial de polución, la de aquellos compuestos químicos que se conocen como disruptores endocrinos. Un disruptor endocrino es, según la Sociedad de Endocrinología de los EEUU, “un compuesto químico externo, o una mezcla de ellos, que tiene la capacidad de interferir con cualquier aspecto de la acción de las hormonas”. Las hormonas actúan sobre nuestras células, y por tanto sobre nuestro organismo, mediante la unión a unas proteínas específicas, sus receptores. Las evidencias científicas nos indican que algunos disruptores endocrinos, a dosis bajas como las que se pueden encontrar en nuestro ambiente, se unen a estos receptores de hormonas y alteran su respuesta; los disruptores pueden causar bien una activación (como si fueran las propias hormonas o incluso más) o bien un bloqueo de estos receptores (con lo que impiden el funcionamiento normal de las hormonas, ya que están ocupando el receptor mediante el que ejercen sus funciones). También pueden alterar el número de receptores hormonales que tiene una célula determinada e incluso pueden aumentar o disminuir directamente los niveles de las hormonas (como se ha observado en el caso de las hormonas sexuales como la testosterona y los estrógenos).

Estos efectos, despendiendo de la dosis del disruptor y de cuándo se producen a lo largo de nuestra vida, van a dar lugar a un cambio en nuestro organismo, haciéndonos, por ejemplo, más susceptibles a determinadas enfermedades como la obesidad y la diabetes. En este sentido, se ha comprobado, para determinados disruptores, que si su exposición se da de manera continua durante nuestra vida adulta, éstos pueden aumentar nuestra probabilidad de sufrir diabetes de tipo 2. En este caso, el proceso es reversible; si la exposición disminuye o desaparece, podemos recuperarnos y volver a la situación inicial. Sin embargo, si la exposición ocurre durante el desarrollo fetal, el resultado puede ser mucho más grave. Durante el desarrollo del embrión y el feto tienen lugar muchos procesos regulados, entre otros factores, por la acción de las hormonas; entre ellos, la formación de los órganos. Por lo tanto, si se altera la acción de las hormonas se pueden producir cambios permanentes importantes en el desarrollo y la función de los órganos. Estos efectos pueden tener consecuencias durante toda nuestra vida, consecuencias que son complejas y difíciles de predecir, pues aparecen años después de nuestro nacimiento y de la exposición original a los disruptores. Identificar los cambios fisiológicos a largo plazo que resultan de la exposición a una edad temprana a los disruptores endocrinos, pues, es clave para poder comprender cómo la exposición a estos compuestos aumenta nuestra probabilidad de ser obesos, diabéticos o ambas cosas.

En nuestro grupo hemos realizado experimentos con el disruptor endocrino Bisfenol-A (BPA). Hasta hace poco tiempo, el Bisfenol se consideraba un estrógeno débil que actuaba a través de los receptores de estrógenos ERα y ERβ. Su unión a los ER producía la unión de éstos al DNA donde regulan la expresión de diferentes genes. Utilizando ratones modificados genéticamente, descubrimos que el Bisfenol era un estrógeno potente cuando actuaba vía ERα y ERβ a través de vías de señalización no clásicas. De esta forma pudimos explicar, al menos en parte, la respuesta que se observa a bajas concentraciones de Bisfenol. Nuestro trabajo con modelos animales demostró en 2006 que la exposición a Bisfenol-A en ratones adultos producía resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Unos años después, publicamos que la exposición durante el embarazo alteraba el metabolismo de la glucosa tanto en las madres como en su descendencia. Una vez caracterizados estos efectos, estamos interesados en saber cómo el Bisfenol es capaz de producirlos. Nos gustaría entender los cambios moleculares que se producen en las células del páncreas (en concreto en las α y β del islote de Langerhans), así como el papel que los receptores nucleares pueden tener en estos cambios.

La diabetes y los disruptores endocrinos se consideran un problema grave y urgente tanto para la OMS como para las Naciones Unidas. Los gobiernos, a través de sus legislaciones tratan de regular la posible exposición de la población a estos disruptores endocrinos. En este sentido, es esencial conocer los mecanismos de acción y su posible papel en el origen de las enfermedades para poder realizar esta regulación. Por lo tanto, lograr entender la relación causa-efecto entre la exposición a los disruptores y las enfermedades de carácter metabólico reviste una enorme importancia social. Si pudiéramos identificar los disruptores endocrinos que producen diabetes mellitus y obesidad, podríamos contribuir a disminuir la proporción de individuos que la presentan. No podemos controlar fácilmente los factores de riesgo genéticos; quizás sí podamos mejorar el control de los factores ambientales como los disruptores endocrinos.