Grupo Dra. Aranda

La actividad investigadora de nuestro grupo se centra en el estudio de los mecanismos moleculares por los que los receptores nucleares y particularmente los receptores de hormonas tiroideas afectan diversos procesos fisiopatológicos como la inflamación, la formación de tumores o la reprogramación celular. Resultados recientes de este grupo indican que el correpresor nuclear NCoR es un mediador importante de los efectos antitumorales y antimetastáticos de los receptores de hormonas tiroideas y que éstos inhiben el desarrollo de procesos fibróticos. Los receptores de hormonas tiroides funcionan como integradores moleculares de procesos biológicos complejos como el crecimiento, el desarrollo, el metabolismo o la homeostasis tisular. En nuestro laboratorio hemos demostrado que también están implicados en diferentes procesos patológicos como la inflamación, el cáncer o la fibrosis. Es por tanto crucial comprender los mecanismos moleculares por los que estos receptores regulan la expresión génica para influenciar estos procesos fisiopatológicos. Uno de los principales objetivos de este grupo es conseguir una mejor comprensión de los mecanismos por los que los receptores de hormonas tiroideas, en particular su isoforma β (TRβ), ejercen acciones como supresores tumorales, con especial atención sobre sus efectos sobre las células madre tumorales.

Este trabajo está basado en investigaciones previas del laboratorio que durante más de 30 años ha trabajado en en el campo del mecanismo de acción de las hormonas tiroideas y otros ligandos de los receptores nucleares. Nuestro grupo ha demostrado que el TRβ inhibe el crecimiento tumoral y la formación de metástasis y que el correpresor NCoR, que se asocia con el receptor, juega un papel crucial en esta inhibición. En este laboratorio se están analizando los genes, cambios epigenéticos y mecanismos moleculares responsables de estos efectos, y se explora el posible papel del receptor y el corepresor como marcadores de malignidad en hepatocarcinoma y cáncer de mama. Ya que la linfangiogénesis juega un papel esencial en la diseminación tumoral y el crecimiento metastásico de los tumores de origen mamario, estamos también analizando el papel del TRβ y NCoR en la expresión de genes linfangiogénicos y en la formación de vasos linfáticos en cáncer de mama.

Existe una evidencia creciente de que algunas de las acciones de los receptores de hormonas tiroideas en la homeostasis tisular están mediadas por la regulación de la biología de las células madre o progenitoras. Así, en nuestro laboratorio hemos demostrado que estos receptores juegan un papel importante en la función y movilización de las células madre de la epidermis. Esta experiencia previa nos ha llevado a estudiar la posibilidad de que algunas de las acciones anti-tumorales del receptor pudieran ser consecuencia de la regulación del número o actividad de las células madre tumorales. Una de las hipótesis actuales es que una pequeña población de células iniciadoras del tumor con características de células madre del cáncer podría ser esencial en la formación de metástasis y en la resistencia a las terapias anti-tumorales. Por tanto, otra de nuestras líneas de trabajo se centra en el estudio del papel del receptor y el correpresor como reguladores de la biología de las células madre del cáncer de mama. En este sentido se analiza su efecto sobre este tipo de células, en concreto, sobre su autorenovación, su capacidad invasiva y de formación de nuevos tumores, la resistencia a drogas, o la formación de mamosferas. Pensamos que el desarrollo de estas líneas de investigación es no solamente importante para adquirir una mejor comprensión de los mecanismos de acción hormonal, sino que también tiene un claro interés biomédico. Tanto TRβ como NCoR podrían ser nuevos biomarcadores y un factor predictivo de la evolución de ciertos tumores, con la esperanza de que a largo plazo estos estudios puedan servir de base para el mejor tratamiento de los pacientes. Las metástasis son la principal causa de muerte en los enfermos de cáncer. Por tanto, un conocimiento profundo de los genes y procesos moleculares implicados en el crecimiento metastático es esencial para el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas para el tratamiento de los tumores. Los efectos del receptor y el correpresor en procesos esenciales en la diseminación tumoral como la linfangiogénesis tumoral o en la biología de las células madre tumorales que puede influir en la capacidad del tumor de escapar a las terapias convencionales conduciendo a la recaída de los pacientes, los convierten en posibles nuevas dianas terapéuticas.

Finalmente, la reprogramación celular, que consiste en la generación de células madre puripotentes a partir de células diferenciadas por ciertos factores de transcripción (los factores Yamanaka), es una herramienta esencial para el estudio de la homeostasis celular, así como para el desarrollo de potenciales tratamientos terapéuticos en un gran número de enfermedades. Sin embargo, existen serios problemas sobre la eficiencia y seguridad de esta metodología. Se ha demostrado que varias moléculas y algunos receptores nucleares facilitan la reprogramación celular aumentando su eficiencia e incluso sustituyendo a alguno de los factores Yamanaka. Tenemos resultados que indican que las hormonas tiroideas aumentan la eficiencia de reprogramación de fibroblastos de ratón. Por ello, consideramos de gran interés explorar los mecanismos por los que los receptores de hormonas tiroideas pueden aumentar la pluripotencia, así como analizar un posible papel del correpresor en este proceso. Estudiaremos los posibles cambios epigenéticos y en expresión génica producidos por el receptor que  pudieran facilitar la reprogramación celular. Que una hormona natural, crucial en la salud humana, tenga este efecto, abre la puerta a estudios que contribuyan a aumentar el conocimiento sobre el modo de acción de los receptores nucleares y que pueda arrojar luz sobre los mecanismos responsables de la reprogramación de células somáticas a células madre pluripotentes contribuyendo al desarrollo de la medicina regenerativa.