No es ligando todo lo que activa
Se han descrito también diferentes mecanismos que regulan la actividad de los receptores nucleares de manera independiente de ligando.
Algunos receptores huérfanos presentan la hélice AF-2 en una posición constitutivamente activa. Esta configuración se debe a una secuencia de aminoácidos cargados eléctricamente del propio receptor que imitan las cargas de los ligandos de otros receptores.
En otros receptores, algunos coreguladores se unen a la porción AF-1 y pueden así activar la actividad transcripcional del receptor nuclear sin presencia de ligando.
Finalmente, la actividad transcripcional de los receptores nucleares se regula también mediante modificaciones post- traduccionales. Estas modificaciones se realizan sobre la estructura de la proteína una vez ya está traducida. Normalmente se tratan de modificaciones temporales y reversibles que afectan a aminoácidos concretos de su secuencia. Estas modificaciones “personalizan” la respuesta del receptor y añaden una nueva capa de complejida a su función y, por tanto a su estudio.
En nuestra analogía por escalas, el smartphone puede ser el mismo, pero la microSD que incluya influye en su capacidad de almacenamiento así como la tarjeta SIM influirá en su conectividad. Otras “modificaciones” pueden permitir realizar selfies desde una mayor distancia. Todos estos cambios no alteran la estructura de fábrica del teléfono pero condiciona su función. En todos ellos, los “cambios” se producen en un lugar concreto del dispositivo.
Modificaciones post-traduccionales
Se ha confirmado la modificación de determinados aminoácidos de los receptores nucleares por fosforilación, acetilación, ubiquitinación, SUMOilación y metilación. Todas ellas regulan la actividad de los receptores nucleares y tienen implicaciones tanto en la biología celular como en la fisiología del organismo.
Sirve de ejemplo la fosforilación de la serina 112 del PPAR gamma. Esta fosforilación disminuye la actividad transcripcional del PPARgamma y parece implicada en la sensibilidad a la insulina.
Fosforilación
La fosforilación es quizás la modificación más estudiada en estas proteínas. La mayoría de aminoácidos susceptibles de ser fosforilados se encuentran en la región A/B, aunque también podemos encontrar candidatos tanto en el DBD como en el LBD.
El efecto de la fosforilación dependerá del aminoácido fosforilado y del receptor afectado.
En algunos casos, la fosforilación incrementa la actividad transcripcional; en este sentido, se ha comprobado que en algunas situaciones, la fosforilación del receptor puede ser responsable de su actividad transcripcional incluso en ausencia de ligando.
En el sentido contrario, algunas fosforilaciones disminuyen la actividad transcripcional o pueden, incluso, detenerla, a través de la separación del receptor y el DNA o el ligando
¿Quién fosforila a los receptores nucleares?
La mayoría de aminoácidos fosforilables son serinas rodeadas de prolinas. Esta secuencia corresponde a las dianas de las kinasas dependientes de prolinas, entre las que encontramos familias tan relevantes como las CDKs o las MAPKs.
Imágenes: Bromomir, Protein Data Bank
