A quién a buen ligando se arrima...
Los receptores nucleares son máquinas moleculares que, de manera genérica, reconocen y reclutan un ligando específico y se unen a una secuencia del DNA concreta.
Las dos acciones están relacionadas: el reclutamiento del ligando propicia cambios en la forma del receptor; este cambio de forma produce diferentes efectos: el receptor puede desprenderse de otras proteínas a las que estaba unido, puede unirse a proteínas nuevas, puede reconocer su secuencia del DNA, etc.
Esta definición, por muy canónica que se antoje, encaja perfectamente con los receptores nucleares con ligandos conocidos, que representan, en humanos, la mitad de los miembros de la familia. El resto de los receptores se mantienen huérfanos, sin ligando conocido.
Se ha utilizado muchas veces la analogía del ligando como una llave que encaja en el dominio de unión al ligando del receptor, que actuaría en este caso como cerradura. Pero no deja de ser una analogía un poco forzada. El ligando sí que encaja con su supuesta cerradura, pero no “gira”, ni permite ninguna abertura. La unión del ligando fuerza cambios estructurales: el receptor cambia físicamente de forma, lo que le permite reorganizar las interacciones que puede establecer con otras moléculas.
Fobia al agua
Los ligandos identificados hasta la fecha presentan algunas características comunes: son moléculas pequeñas (mucho más pequeñas que la mayoría de proteínas) hidrofóbicas: son repelidas por el agua (o repelen el agua, tanto monta…). Dicho de otra manera, son lipofílicas: se sienten a gusto en medios grasos, aceitosos.
Las membranas de las células y de sus orgánulos son lipídicas: están formadas mayoritariamente por lípidos. Esta composición constituye una eficaz barrera para el agua y las moléculas que se disuelven en ella (hidrofílicas).
Si la célula reconoce alguna de estas moléculas hidrofílicas, debe presentar receptores fuera de la célula, puesto que las moléculas por sí mismas no podrán atravesar la muralla de lípidos.
Las moléculas lipofílicas, como los ligandos de los receptores nucleares, pueden atravesar sin problemas estas barreras. De esta manera, sus receptores pueden encontrarse dentro de la célula.
¿Y cuáles son, de manera más específica, estos ligandos? Pues retinoides, ácidos grasos, colesterol, hormonas lipofílicas, algunas vitaminas… pero también compuestos no secretados por el propio organismo como algunos antibióticos, xenobióticos, medicamentos y moléculas ambientales.
En este último caso destacan los efectos que pueden producir los llamados disruptores endocrinos, moléculas del medio que, al entrar al cuerpo en concentraciones suficientes pueden alterar la función normal de algunos receptores nucleares.
Disección del cambio
El estudio de la forma de los receptores nucleares ha mostrado resultados espectaculares en cuanto a la precisión de sus conclusiones.
Así, por ejemplo, se ha podido constatar que la unión del ligando al receptor de los glucocorticoides produce un cambio específico en la hélice AF-2 estabilizándola en su posición activa. En algunos casos la porción C-terminal de esta hélice AF-2 forma un surco con cargas eléctricas que permite el reclutamiento de proteínas coactivadoras.
Volviendo a la comparativa de escalas de la sección inicial, si el cuerpo humano tuviera el tamaño de la Tierra, los receptores nucleares serían como smartphones o relojes de pulsera. Las técnicas actuales nos permiten estudiar la disposición de los átomos de estas maquinas moleculares; en este símil equivale a estudiar los muelles más pequeños del reloj de pulsera, o elementos por debajo del grosor de la tarjeta SIM del teléfono desde un satélite en órbita.
Imágenes: LuscoFusco, Scott Hilliard, Asako, NASA Goddard, Dartmouth
