La piel que habito: El receptor de mineralocorticoides
El receptor de los mineracorticoides (MR) es un receptor nuclear curioso. En un principio se podría pensar que es un receptor con un ligando y una función claros y diáfanos: es capaz de reconocer a los mineralocorticoides (como la aldosterona) y ejerce una función esencial en riñones, controlando la reabsorción de sodio y agua. De hecho, si se generan ratones sin MR, mueren al poco de nacer, deshidratados.
Pero en biología, las cosas no son siempre tan sencillas. La simplificación de “un gen, una función” dista mucho de la realidad. Diferentes experimentos han ido demostrando el papel del MR en otros procesos y en otros tejidos, como, por ejemplo, la piel. Así, por ejemplo, se ha comprobado que:
- Algunos fármacos contra la hipertensión, que actúan bloqueando al MR, producen efectos sobre la inflamación o sobre procesos fibróticos de la piel.
- Ratones que sobreexpresan MR en la piel presentan atrofia cutánea y alopecia progresiva.
Hay que tener en cuenta, además, que el MR también reconoce un ligando que, a priori, parecería propio de otro receptor nuclear. Nos referimos a los glucocorticoides, moléculas reconocidas también por el receptor de los glucocorticoides (GR).
Los glucocorticoides son la base de la mayor parte de los fármacos cutáneos, aunque su tratamiento prolongado conduce a efectos adversos que limitan su uso, incluyendo la atrofia cutánea. Esta acción farmacológica, ¿la realizan a través de GR o de MR? ¿Existen diferencias? Si existen diferencias, ¿se podrían usar para diseñar tratamientos eficaces sin efectos secundarios?
El grupo de la doctora Pérez trata de responder a estas preguntas. En una de las aproximaciones experimentales han generado un ratón en el que los queratinocitos de la epidermis, células epiteliales especializadas y mayoritarias de la piel, no tienen MR. El resto de las células del cuerpo, incluidas las del riñón, sí presenta MR, por lo que los ratones no mueren deshidratados al nacer. De hecho, son ratones viables y fértiles con alguna alteración menor a nivel de la piel.
Estos ratones se generan mediante el cruzamiento de ratones con el gen del MR flanqueado por secuencias LoxP. Estas secuencias son reconocidas y cortadas por la enzima Cre (que no se encuentra en ratones). Cuando estos ratones se cruzan con ratones con el gen para Cre controlado por el promotor de un gen específico de células de la piel (queratina 5), parte de la descendencia tiene ambos genes. Estos ratones presentan MR en todas sus células (en las que no encontramos Cre), excepto en las células que expresen queratina 5 (las de la piel). Estas células también expresan Cre, la cual corta las secuencias LoxP, quitando el gen para MR. Por tanto, son ratones sin MR en las células de la piel.
El estudio de estos ratones permite identificar el papel de este receptor en respuesta a estímulos inflamatorios y al tratamiento con glucocorticoides.
De esta manera, se ha podido constatar que los ratones sin MR en la piel, presentan una mayor reacción ante estímulos irritantes e inflamatorios (mayor daño y mayor grosor de la piel). Estas diferencias eran debidas exclusivamente a la ausencia de MR, ya que estos ratones tienen un GR que se expresa como en los ratones sin modificar.
En los ratones no modificados (con MR) el tratamiento con glucocorticoides produce un adelgazamiento de la piel, debida en parte a la disminución de la proliferación de los queratinocitos. En los ratones sin MR en la piel, los glucocorticoides afectaban menos a la proliferación de los queratinocitos. Por tanto, los glucocorticoides ejercen parte de sus efectos a través del MR; y estos efectos son únicos, distintos de los del receptor de glucocorticoides.
En conclusión, el interés del estudio del grupo de la Dra. Pérez radica en la generación de ratones deficientes para el receptor de mineralocorticoides en células cutáneas. Estos ratones permiten estudiar el papel de este receptor específicamente en la piel. Sus resultados muestran que este receptor participa en diferentes procesos de la piel. Además, su papel es, en parte, diferente del de los glucocorticoides. Siendo así, se pueden desarrollar fármacos que actúen de manera diferencial sobre uno u otro para conseguir medicamentos con el mismo poder antiinflamatorio que los actuales, pero con menores efectos secundarios asociados al uso de estos compuestos, como el adelgazamiento epidérmico.
