El caballo de troya descubierto: el caso de los macrófagos y la salmonela
Durante la Guerra Fría la competición entre ambos bandos condujo al desarrollo acelerado de tecnología, especialmente militar y espacial: si Rusia fue la primera en poner un satélite en órbita, llevar y traer un astronauta al espacio, o realizar el primer paseo espacial, Estados Unidos fue el primero en llevar y traer una persona a la Luna. La historia de la humanidad está llena ejemplos de carreras armamentísticas, desarrollos de tecnología condicionados por el desarrollo tecnológico del adversario. Las espadas condicionaron las armaduras, las máquinas de asedio evolucionaban a la par que las fortalezas, las cuales se quedaron casi desfasadas ante la sonora llegada de la pólvora.
La historia de la vida también está condicionada por diversas carreras armamentísticas. Algunas, externas, son muy evidentes: los guepardos y las gacelas se enzarzaron en una carrera (literal) que condujo a que ambas poblaciones fueran progresivamente más veloces. Pero también hay carreras armamentísticas en el interior de los organismos. Carreras moleculares y celulares. El estudio del grupo de la Dra. Valledor se centra en un ejemplo de esta carrera: la interrelación entre los macrófagos y algunos patógenos.
Los macrófagos son células del sistema de defensa de nuestro cuerpo, especializadas en detectar y eliminar cuerpos extraños (literalmente, se los tragan; los fagocitan). Sin embargo, algunas bacterias (como algunas cepas de Salmonella) no solo son capaces de resistir su acción “digestiva” sino que se han adaptado a sobrevivir y a reproducirse en su interior. Allí, dentro de los macrófagos, sobreviven escondidos del resto de sistema de defensa; convierten a los macrófagos en su hogar y los utilizan como caballos de Troya microscópicos o como troyanos informáticos analógicos (si queremos modernizar el mito).
El estudio de los mecanismos moleculares que rigen esta actividad troyana permitirá identificar posibles tratamientos contra este tipo de infecciones. El grupo de la Dra. Valledor se centra en el estudio del papel que puede desarrollar el receptor nuclear LXR en estas infecciones. ¿Por qué LXR?
El LXR (de Liver X Receptor) es un receptor nuclear que se relacionó, inicialmente, con el metabolismo de los lípidos. Sin embargo, se ha comprobado su implicación también en diferentes células y procesos de nuestro sistema defensivo. En concreto, se observó que los ratones modificados genéticamente para no tener LXR eran más susceptibles a la infección por diferentes bacterias; además, en otros estudios, la activación de LXR protegía a los macrófagos de su muerte a manos de otras bacterias (como la propia Salmonella).
En el artículo del grupo de la Dra. Valledor se observa que el tratamiento con moléculas que activan el LXR (agonistas del receptor) protege a los macrófagos de su infección por Salmonella (hay menos macrófagos infectados). Esta acción no se produce cuando las células tratadas con los agonistas no tienen LXR. Por tanto, la acción de estas moléculas se da a través de este receptor nuclear. Este efecto se observa tanto en cultivos celulares como en ratones.
La infección por Salmonella cambia la forma de los macrófagos. El tratamiento con los agonistas de LXR devolvía los macrófagos a su forma original. El estudio explora en profundidad los mecanismos moleculares implicados en este cambio de forma: LXR reduce los niveles de una pequeña molécula intracelular (NAD+) a través de la inducción de la expresión de la proteína denominada CD38. Estos efectos impiden la modificación del esqueleto de los macrófagos y, por tanto, mantienen a los macrófagos en su forma original.
Para comprobar su posible aplicación farmacológica, se realizaron experimentos con ratones infectados con Salmonella tratados o no con un activador de LXR. El tratamiento mejoraba la respuesta de los ratones (perdían menos peso y presentaban síntomas más leves). Además, conseguía disminuir la infección de bazo e hígado. Estos efectos no se observaban ni en ratones sin LXR, ni en ratones sin CD38, con lo que se puede deducir que la acción del activador de LXR necesita tanto el gen de su receptor como el de CD38.
Este estudio identifica una nueva vía de tratamiento farmacológico para las infecciones causadas por organismos que utilizan a los macrófagos como caballo de Troya.
