MR (RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES)

RECEPTORES NUCLEARES

AHR (RECEPTOR DE HIDROCARBUROS DE ARILOS)

AR (RECEPTOR DE ANDRÓGENOS)

ER (RECEPTOR DE ESTRÓGENOS)

GR (RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES)

LXR (RECEPTOR X HEPÁTICO)

MR (RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES)

PPAR (RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADORES PEROXISOMALES)

RXR (RECEPTOR X RETINOIDE)

TR (RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA)

VDR (RECEPTOR DE LA VITAMINA D)

El receptor de mineralocorticoides (MR) está codificado por el gen NR3C2 y pertenece a la subfamilia de receptores de hormonas esteroideas, junto con los receptores de estrógenos (ERs), andrógenos (ARs), progesterona (PRs) y glucocorticoides (GRs) Grossmann et al.

Ligandos

Los ligandos naturales de MR son los mineralocorticoides y los glucocorticoides, dos tipos de hormonas esteroideas sintetizadas en la corteza suprarrenal y que por su lugar de origen se conocen conjuntamente se conocen como corticosteroides. El principal mineralocorticoide es la aldosterona. El principal glucocorticoide en humanos es el cortisol. Dado que los glucocorticoides circulan a una concentración entre dos y tres órdenes de magnitud superior a la aldosterona, la activación específica de MR por mineralocorticoides depende de la co-expresión en determinadas células de una enzima, 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11bHSD2), que metaboliza el cortisol produciendo cortisona, que es biológicamente inactiva. Gomez-Sanchez et al. Hellal-Levy et al.

Clasificación

MR es un receptor endocrino que forman parte de la subfamilia NR3 de la superfamilia de receptores nucleares (NRs). Previamente a su identificación molecular y debido a su afinidad por glucocorticoides, más elevada que la del propio receptor GR, se denominó receptor tipo II, siendo GR denominado receptor tipo I.

Estructura e interacciones

Todos los miembros de la familia de receptores nucleares comparten una estructura general organizada en dominios proteicos bien definidos. MR tienen una organización muy similar a otros receptores de hormonas esteroideas, distinguiéndose los siguientes dominios (Grossmann et al.):

  • Dominio A/B (N-terminal domain, NTD): región N-terminal de la proteína que permite la unión a coactivadores transcripcionales, definiendo una zona con función de transactivación (AF-1), que en el caso de MR, al igual que en el de los receptores de progesterona y andrógenos, parece estar formada por dos regiones distintas del dominio (AF-1a y AF-1b); entre AF-1a y AF-1b se ha propuesto la existencia de una zona con actividad intrínseca de inhibición de la transcripción.
  • Dominio C (DNA binding domain, DBD): región de unión al DNA altamente conservada, con dos motivos estructurales denominados “dedos de zinc” que definen la unión del receptor a los elementos de respuesta hormonal específicos (motivos HREs, comunes a GR, PR y AR), y participan en la dimerización del receptor.
  • Dominio D (región bisagra; hinge domain, H): región de unión de los dominios C y E, y que da flexibilidad al receptor. 
  • Dominio E/F (ligand binding domain, LBD): región en posición C-terminal que permite la unión específica al ligando y la interacción con co-reguladores transcripcionales (función de transactivación AF-2 dependiente de ligando).
Figura MR (Receptor de Mineralocorticoides)

Estructura del MR

La estructura tridimensional de la proteína completa de MR no se conoce, debido principalmente al carácter intrínsecamente desordenado del dominio NTD, si bien disponemos de las estructuras del dominio DBD unido a DNA y del dominio LBD unido a distintos agonistas y antagonistas. (Grossmann et al.)

En ausencia de ligando, MR tiene localización citoplasmática, encontrándose unido a complejos proteicos de proteínas chaperonas de la familia HSP (heat-shock proteins) e inmunofilinas. Tras la unión del ligando, MR cambia de conformación, exponiendo señales que determinan su migración al núcleo y dimerización, posibilitan su interacción con la cromatina, reclutamiento de co-reguladores transcripcionales y, por tanto, regulación de la transcripción génica (Grossmann et al). También se ha propuesto la existencia de mecanismos de activación independientes de hormona (Shibata et al.)

Dado que la secuencia consenso HRE de unión a DNA (AGAACAnnnTGTTCT) es común a otros receptores como GR, PR y AR, la especificidad de acción de MR se ha explicado mediante el reclutamiento selectivo de co-reguladores transcripcionales (Grossmann et al.) o bien por la unión de otros factores de transcripción a elementos de respuesta adyacentes (van Weert et al.). Además de la unión a la secuencia consenso HRE, se ha propuesto que MR podría regular la transcripción génica indirectamente a través de interacción física con GR (mecanismo de amarre o tethering; Rivers et al.).

Recientemente se ha propuesto que los receptores de la familia NR3C pueden adoptar estructuras cuaternarias de orden superior al dímero (Presman et al.). Concretamente, MR se diferencia de GR, el receptor evolutivamente más cercano, en la formación de oligómeros de gran tamaño tras la unión a agonistas y HREs, si bien esta diferencia no impide la formación de heterómeros entre ambos receptores (Fettweis et al.). La interacción MR-GR parece alterar las respuestas transcripcionales de ambos receptores de forma específica para el ligando y tipo celular (Carceller et al.; Johnson et al.)

MR también participan en la iniciación de mecanismos de señalización no genómicos en respuesta a la unión de corticosteroides, principalmente activando rutas dependientes del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR). Grossmann et al.

Expresión

MR tiene una expresión relativamente generalizada, si bien de baja abundancia. Los tipos celulares con expresión más prominente de MR son las células principales de los túbulos distal y colector renal, el epitelio del colon y las neuronas del hipocampo (Gomez-Sanchez et al.) La expresión de NR3C2 depende de dos promotores independientes que generan dos transcritos con regiones 5’ no traducidas diferentes. Si bien la proteína resultante posee características idénticas, estos transcritos tienen distinta estabilidad e importancia relativa durente el desarrollo y el envejecimiento (Gomez-Sanchez et al. Ibarrola et al.).

Principales funciones

Las funciones de MR dependen del tipo celular donde se expresa y del ligando que activa al receptor (Gomez-Sanchez et al.). La función fisiológica más conocida es la del mantenimiento del balance de agua y electrolitos en el organismo mediante la regulación del transporte iónico transepitelial en el riñón. Alteraciones en este proceso pueden producir hipertensión, alteraciones en el equilibrio ácido-base y en la excitabilidad celular. En el sistema nervioso, MR está implicado en la regulación de la ingesta de sal y agua, en la regulación del sistema nervioso simpático y, en estrecha colaboración con GR, en la respuesta al estrés. La activación inapropiada de MR tiene efectos nocivos sobre funciones cardiovasculares y metabólicas, promoviendo inflamación y fibrosis. Esto hace que MR sea una diana farmacológica de importancia creciente, con nuevas indicaciones terapéuticas en el tratamiento de insuficiencia renal y enfermedad renal crónica, particularmente en pacientes con diabetes (Kintscher et al.)

Los ARs en la Red NuRCaMeIn

Bibliografía