Grupo Dr. Fernández Salguero

AhR posee un papel fundamental en la reprogramación, la senescencia, la regeneración y la carcinogénesis. El proceso de reprogramación celular está íntimamente ligado a un evento celular aparentemente antagónico como es la senescencia, pareciendo coexistir ambos procesos en condiciones fisiológicas y patológicas. De hecho, estudios recientes han revelado que el eje de reprogramación-senescencia tiene un importante impacto en las principales respuestas de los órganos, tales como la reparación y regeneración de tejidos tras una lesión. Nuestro grupo ha generado líneas de ratón que expresan el transgén de reprogramación OKSM en fondos AhR wild type o AhR-null para estudiar las interacciones entre senescencia y reprogramación. Además, también estamos estudiando la función de AhR en la reparación de tejidos, ya que la regeneración inducida por una hepatectomía parcial implica principalmente una respuesta proliferativa en hepatocitos quiescentes, mientras que la regeneración inducida por una lesión aguda implica tanto la proliferación de hepatocitos como la activación de células madre hepáticas. Nuestro grupo ha demostrado previamente cómo la regeneración del hígado y los pulmones tras una lesión tisular aguda se muestra más eficiente en ausencia de AhR, y que tales respuestas implican la expansión de subpoblaciones de células madre indiferenciadas. Por lo tanto, nuestra principal línea de investigación está adoptando un enfoque multinivel mediante la investigación integrada de cómo el equilibrio reprogramación-senescencia afecta la regeneración hepática y la hepatocarcinogénesis. Esto permitirá validar marcadores pronósticos y dianas terapéuticas para esta enfermedad, que actualmente son muy limitadas.

El receptor de hidrocarburos o receptor de dioxinas (AhR) es un factor de transcripción que se ha convertido en uno de los principales reguladores implicado tanto en funciones fisiológicas como en procesos de progresión tumoral. Así, además de sus funciones inicialmente descubiertas en la detoxificación, este receptor ejerce funciones fisiológicas y homeostáticas en diferentes tejidos y órganos, incluidos el hígado, la piel, el corazón y el sistema inmunitario. Una propiedad notable de AhR es que sus funciones pueden estar influenciadas por el fenotipo de la célula diana. Por tanto, puede promover o inhibir la proliferación celular y la progresión tumoral actuando como oncogén o como supresor tumoral. Por ello, la desregulación de AhR puede tener un papel causal en la contribución a la progresión y diseminación tumoral. Además, este receptor es particularmente importante en la fisiopatología hepática, donde estudios de transcriptómica han revelado que la ausencia de AhR altera los patrones de expresión génica tanto en hepatocitos sanos como en células de hepatocarcinoma.

Actualmente estamos caracterizando, tanto a nivel molecular como funcional, la reprogramación celular in vitro e in vivo a nivel de expresión de AhR. Además, estamos investigando la comunicación entre los procesos de reprogramación y senescencia celular en ratones AhR +/+ y AhR -/- envejecidos, así como en tumores hepáticos humanos y de ratón con diferentes niveles de expresión de AhR. En general, nuestro objetivo es demostrar que AhR es relevante para controlar el equilibrio entre reprogramación y senescencia que probablemente controla la regeneración hepática. Además. también estamos analizando los marcadores de reprogramación y senescencia mencionados anteriormente en biopsias obtenidas del primer y segundo procedimiento quirúrgico para determinar si alguno de ellos puede ser utilizado en el pronóstico de regeneración hepática en pacientes con este tipo de hepatocarcinoma. Al combinar todos estos enfoques diferentes, pretendemos determinar el impacto del eje reprogramación-senescencia en la regeneración y reparación del hígado de ratón tras una lesión aguda o hepatectomía parcial, y su correlación con el análisis de marcadores de reprogramación y senescencia en hígados regenerados de pacientes de hepatocarcinoma humano.