LXR (RECEPTOR X HEPÁTICO)
RECEPTORES NUCLEARES
Los receptores X hepáticos (LXRs) son factores de transcripción dependientes de ligando que regulan la expresión de genes que juegan un papel crucial en el metabolismo del colesterol y otros lípidos, y en la regulación de la actividad de los macrófagos.
Ligandos
Los ligandos principales de los LXRs son los oxisteroles (derivados oxigenados del colesterol) y otros metabolitos intermediarios del metabolismo del colesterol.
Clasificación
Estructura e interacciones
Todos los miembros de la familia de receptores nucleares comparten una estructura general multidominio. Los LXRs están constituidos por los siguientes dominios:
- Dominio A/B (NTD / AF-1): región de unión a coactivadores en posición N-terminal, con función de transactivación del DNA (AF-1), pudiendo operar de forma dependiente o independiente del ligando.
- Dominio C (DBD): región de unión al DNA altamente conservada, que contiene dos «dedos de zinc» que interactúan con los elementos de respuesta hormonal específicos (motivos HREs, en este caso denominados LXREs), y de mediación de la dimerización del receptor.
- Dominio D o “región bisagra”: región de unión de los dominios C y E, y que da flexibilidad al receptor.
- Dominio E/F (LBD / AF-2): región de unión al ligando y de interacción con los coactivadores y corepresores (función de transactivación AF-2 dependiente de ligando), en posición C-terminal.
Estructura del LXR
En ausencia de ligando los LXRs se encuentran unidos a los motivos LXREs, asociados a su vez con proteínas corepresoras, reprimiendo la expresión de los genes diana. La unión del ligando (agonista) al receptor induce un cambio conformacional en el dominio LBD, que resulta en la disociación de los correpresores y el reclutamiento de coactivadores que activan la transcripción génica.
Los LXRs forman heterodímeros con los receptores X retinoides (LXR/RXR) de forma “permisiva”, ya que pueden ser activados por los ligandos agonistas de LXR y de RXR, como el ácido 9-cis-retinoico (AR, metabolito de la vitamina A).
Expresión
Existen dos isoformas de LXR: alfa (LXRα) y beta (LXRβ). Ambas comparten un alto porcentaje de homología en los dominios DBD y LBD, y juegan un papel clave en el metabolismo de los lípidos hepáticos.
Los LXRαs se expresan altamente en hígado, intestino, tejido adiposo, riñones, glándulas adrenales y macrófagos. Los LXRβs se expresan de forma ubicua en todo el cuerpo.
Principales funciones
Entre las funciones principales de los LXRs está la de mantener la homeostasis de los lípidos y la glucosa mediante la activación de genes involucrados en el transporte reverso del colesterol y el metabolismo de la glucosa. Estos receptores actúan como un sensor del colesterol, reduciendo sus niveles en el organismo a través de la regulación de genes diana asociados con el transporte inverso del colesterol, la conversión del colesterol a ácidos biliares y la absorción del colesterol intestinal.
Los LXRs regulan ciertas actividades biológicas de los macrófagos, por lo que también intervienen en la respuesta inmune e inflamatoria.
Los LXRs en la Red NuRCaMeIn
- Grupo de receptores nucleares | Dpto. de Biología celular, fisiología e inmunología de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona (UB)
- Macrófagos, LXR, inflamación y respuesta inmunitaria | Nurcamein
- Grupo de Señalización celular | Universidad de Barcelona, Facultad de Farmacia
- Receptores nucleares, inflamación, diabetes y aterosclerosis | Nurcamein
- Laboratorio del Dr. Antonio Castrillo Viguera del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” | Centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid.
- El receptor nuclear LXR, el metabolismo lipídico y los macrófagos | Nurcamein
Bibliografía
- Cholesterol Homeostasis and Liver X Receptor (LXR) in Atherosclerosis, Shuyuan Guo et al. | Cardiovascular & Hematological Disorders-Drug Targets
- Liver X Receptor Inverse Agonist SR9243 Suppresses Nonalcoholic Steatohepatitis Intrahepatic Inflammation and Fibrosis, Peng Huang et al. | BioMed Research International
- Liver X Receptors and Male (In)fertility, Sheba Jarvis et al. | International Journal of Molecular Sciences
