Grupo Dra. Valledor

El microambiente que se genera dentro de los tumores sólidos es heterogéneo, formado por células cancerosas, células estromales y distintas poblaciones de células del sistema inmunitario. Dentro del conjunto de células inmunitarias infiltrantes en el tumor, los macrófagos asociados a tumores son especialmente abundantes y están presentes en todos los estadios de progresión tumoral. En muchos tipos de tumores, la abundancia de macrófagos tumorales está asociada a una menor prognosis. En la mayor parte de casos, los macrófagos asociados a tumores ejercen funciones que favorecen la supervivencia y proliferación de las células cancerosas, la remodelación de la matriz extracelular y la angiogénesis, factores que benefician el crecimiento tumoral y la metástasis a otros órganos. Además, los macrófagos asociados a tumores adoptan un papel inmunosupresor dentro del microambiente tumoral, favoreciendo que las células cancerosas puedan escapar del ataque por parte del sistema inmunitario.

Los LXRs son factores de transcripción de la familia de receptores nucleares, que se activan por agonistas endógenos, incluidas algunas formas oxidadas del colesterol (oxisteroles) y algunos metabolitos intermediarios de la biosíntesis del colesterol. También existen agonistas sintéticos de alta afinidad que se usan en investigación. Se han descrito dos subtipos de LXR, NR1H3 (LXRα) y NR1H2 (LXRβ). LXRβ se expresa de manera ubicua, mientras que la expresión de LXRα es más predominante en tejidos con alta actividad metabólica. Dentro del sistema inmunitario, los macrófagos, las células dendríticas y los neutrófilos expresan ambos isotipos, los linfocitos B expresan principalmente LXRβ y algunas poblaciones de linfocitos T expresan LXRβ o ambos isotipos.

Los LXRs forman heterodímeros con los receptores X de retinoide (RXRs) y se unen a elementos de respuesta de LXR en las regiones reguladoras de sus genes diana. Una vez activados por agonistas, los heterodímeros LXR-RXR inducen la expresión de una serie de genes que codifican para proteínas con funciones clave en el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Además de sus efectos positivos sobre la transcripción génica, los LXRs pueden reprimir la expresión de mediadores inflamatorios a través de diferentes mecanismos, aspecto que le confiere actividad anti-inflamatoria en modelos animales.

Los estudios actuales del laboratorio están dirigidos a profundizar en el papel del LXR en varios contextos. Por un lado, la activación farmacológica de los LXRs tiene efecto anti-tumoral. Uno de los aspectos clave en la progresión de tumores sólidos es la adquisición de un estado de inmunosupresión en el microambiente tumoral, en parte por la acción de los macrófagos asociados a tumores. En nuestro grupo hemos observado que la activación de los LXRs modifica el perfil de expresión pro-tumoral de los macrófagos, reduciendo las condiciones inmunosupresoras del microambiente tumoral y el crecimiento del tumor. En la actualidad estamos desarrollando estudios para entender mejor qué dianas transcripcionales de LXR están participando en estas acciones. Por otro lado, los LXRs ejercen función protectora en modelos preclínicos de infección por virus y bacterias. Algunas de estas acciones pueden estar relacionadas con la actividad anti-inflamatoria de los agonistas de LXR, pero las evidencias descritas por diferentes grupos, incluido el nuestro, sugieren que el control de diferentes rutas metabólicas es un componente importante en las acciones protectoras de los LXRs. De hecho, muchos patógenos se aprovechan del metabolismo celular para establecer una infección intracelular. En este sentido, nuestro grupo está investigando los mecanismos a través de los cuales los LXRs frenan la infección por bacterias con el objetivo de aumentar el repertorio de terapias contra la infección dirigidas desde el huésped. Finalmente, el grupo también está explorando mecanismos a través de los cuales la activación de LXRs disminuye la resistencia a la insulina en un modelo de obesidad en ratón.