Grupo Dra. Pérez

La piel es el órgano más grande del cuerpo, imprescindible para la supervivencia en mamíferos, ya que protege frente a la deshidratación, el daño externo y los patógenos. Esta función de barrera reside en la epidermis, el compartimento epitelial externo formado mayoritariamente por queratinocitos. Los GCs juegan un papel importante en la homeostasis de la epidermis regulando la transcripción de genes implicados en proliferación, migración, diferenciación, y muerte celular. Nuestro grupo ha contribuido a identificar las dianas génicas de los GCs en la piel completa y queratinocitos, tanto en el desarrollo como en la edad adulta; además, ha caracterizado las vías de señalización celular implicadas en modelos experimentales de inflamación aguda y crónica, cáncer de piel no-melanoma, y cicatrización de heridas. Estos estudios pueden contribuir a optimizar las terapias basadas en GCs sintéticos, ampliamente usadas en el tratamiento de diversas afecciones cutáneas inflamatorias, y minimizar las acciones adversas asociadas al uso crónico de estos compuestos.

Los GCs señalizan a través de dos proteínas intracelulares muy relacionadas, GR y MR; ambas se expresan en queratinocitos y pueden regular la expresión génica de forma individual o conjunta. Nuestro grupo ha generado modelos animales y celulares en los que se ha eliminado genéticamente GR, MR, o ambos, específicamente en queratinocitos. Nuestros datos demuestran que ambos receptores son fundamentales para el desarrollo, el envejecimiento y la homeostasis cutánea, ejerciendo funciones no redundantes. La caracterización de los respectivos modelos transgénicos y análisis de expresión génica demuestran que GR es el regulador central de la respuesta cutánea a GCs, mientras que MR actúa como modulador. Además, el bloqueo genético y farmacológico de MR atenúa la atrofia cutánea en modelos animales y en cultivos de piel humana. Estos resultados subrayan la importancia del balance funcional GR:MR y sugieren que el uso combinado de GCs y antagonistas de MR puede ser una alternativa terapéutica en el tratamiento de enfermedades de la piel.

Actualmente, analizamos los mecanismos de regulación genómica de GR/MR en respuesta a GCs, así como las interacciones selectivas de estos receptores con otras proteínas relevantes en queratinocitos. Además, intentamos comprender los mecanismos implicados en los efectos adversos del exceso de GCs -endógenos o farmacológicos- en el metabolismo y la inmunidad, en relación con la elevada incidencia de alteraciones metabólicas en pacientes con psoriasis y dermatitis atópica. Para ello, investigamos la relación bidireccional entre la piel y la homeostasis global (comunicación inter-órganos), estudiando las interacciones entre los queratinocitos y otros tipos celulares, incluyendo los adipocitos y células del sistema inmune cutáneo.