Combatir las células madre para atacar al cáncer de mama
Los estrógenos son hormonas esteroides que afectan numerosos órganos en el cuerpo, incluyendo la glándula mamaria. Los estrógenos ejercen sus funciones a través del receptor de estrógenos (ER, siglas de Estrogen Receptor). Esta proteína es un factor de transcripción que pertenece a la familia de los receptores nucleares.
Se han identificado dos ERs, el alfa y el beta. ER-beta se expresa en todas las células de la mama mientras que el alfa se encuentra en algunas células específicas (concretamente, en un 20% de las células luminales, que forman la luz de los conductos y los lóbulos mamarios). Experimentos con ratones a los que se les “quita” uno de estos genes han demostrado su papel en el desarrollo de la glándula. Así, los ratones sin el receptor alfa muestran una mama anómala, con conductos rudimentarios; los ratones sin el receptor beta muestran un desarrollo normal. A tenor de estos resultados, se demuestra que es ER-alpha el receptor que interviene en la formación de este órgano.
La glándula mamaria es un órgano muy dinámico, que sufre muchos cambios durante la vida de las mujeres, especialmente durante el embarazo y la lactancia. Durante estos períodos, se produce un crecimiento de la mama debido a la proliferación de sus células. Por tanto, estos cambios sugirieron la existencia de células capaces de dividirse y dar lugar a otros tipos celulares en la mama. Estas células son las famosas células madre.
Se denominan células madre aquellas células no diferenciadas con capacidad de auto-renovación, es decir, de dar lugar a una célula hija igual a la madre y, por otra parte, de diferenciación, dando lugar a las células especializadas del tejido. Las células especializadas, diferenciadas, en contraposición con las células madre, no pueden dividirse.
En la mama se da una situación paradójica: los estrógenos reducen el contenido de células madre, pero ellas no poseen el ER. Los estrógenos ejercen este papel de manera indirecta a través de las células que sí presentan este receptor: las células que rodean a las madre. Estas células (con ER), en respuesta a los estrógenos, secretan proteínas que llegan a las células madre (sin ER) y les informan de que deben dividirse o diferenciarse.
Los tumores son causados por el crecimiento descontrolado de células del propio organismo. Así, los tumores de mama proceden de células de la propia mama que, por acumulación de mutaciones, se saltan los controles externos e internos y empiezan a crecer y dividirse, comprometiendo la viabilidad del organismo que las aloja. Si los estrógenos y su receptor son cruciales en el funcionamiento de la glándula mamaria, también lo son en el desarrollo y tratamiento de los tumores de mama.
De hecho, la clasificación más extendida de estos tumores se basa en la presencia o ausencia de esta proteína. Así, los tumores se dividen en tumores ER+ (con receptor de estrógenos alfa, aunque el alfa se obvia) y ER– (sin el receptor). Las diferencias son notables a nivel clínico. Los tumores ER+ representan un 75% de los tumores y tienen mejor pronóstico que los ER–, los cuales son mucho más agresivos.
Uno de los tratamientos más exitosos contra el cáncer de mama ER+ es el tamoxifen, un antagonista del ER; es decir, una molécula que se une al receptor y lo mantiene inactivo, incapaz de responder a los estrógenos del cuerpo y que resulta en muerte celular, dando lugar a la desaparición de la masa tumoral.
Sin embargo, hoy en día sabemos que los tumores de mama son muy heterogéneos, no solamente entre pacientes, sino también a nivel intratumoral. Los tumores incluyen también células con características de células madre, las células madre tumorales. Son precisamente estas características de células madre, auto-renovación y capacidad de diferenciación, lo que les permite generar nuevos tumores.
Durante los últimos años, se han identificado varias estrategias para identificar las células madre, entre ellas la capacidad de crecer en suspensión dando lugar a la formación de esferas. El cultivo de células epiteliales mamarias, ambas normales o tumorales, en suspensión genera esferas, que están enriquecidas en células madre. En otros casos se emplean otras propiedades, o la elevada expresión de ciertos marcadores de superficie, para identificar y aislar las células madre para su estudio.
Una observación importante es que se ha constatado que aquellos tumores con mayor contenido de células madre tumorales presentan características más agresivas y un peor pronóstico. Durante el desarrollo de resistencia a las terapias actuales se produce un enriquecimiento de las células madre tumorales. Así, por ejemplo, se ha demostrado que las células madre tumorales no expresan ER, lo que les permitir evitar los efectos anti-proliferativos del tamoxifen, por lo que pueden sobrevivir al tratamiento y volver a generar un tumor, dando lugar a una recidiva, lo cuál supone un grave problema clínico.
El tratamiento contra las células madre tumorales puede consistir en tratar de eliminarlas o en conseguir que se diferencien. Tratamientos como el ácido retinoico disminuyen la cantidad de células madre tumorales induciendo su transformación en células más diferenciadas. Al perder su naturaleza de células madre, pierden su capacidad de generar nuevos tumores y pueden responder mejor a los tratamientos convencionales.
Los tratamientos del futuro combinarán terapias contra las células tumorales y contra las células madre. En este sentido, el estudio de los mecanismos moleculares que subyacen en el comportamiento de las células madre tumorales es esencial para el desarrollo de nuevos y más eficaces tratamientos y este es el tema de investigación en el que el laboratorio de la doctora Vivanco está centrado.
El tratamiento contra las células tumorales puede consistir en tratar de eliminarlas o en conseguir que se diferencien. Tratamientos como el ácido retinoico disminuyen la cantidad de células madre tumorales induciendo su transformación en células más diferenciadas. Al perder su naturaleza de células madre, pierden su capacidad de generar nuevos tumores y pueden responder mejor a los tratamientos convencionales.
Se espera que estos estudios generen nuevos avances que mejorarán aún más el tratamiento del cáncer de mama, generando terapias combinatorias más efectivas y, por extensión, abrirán nuevas vías para el conocimiento de las células madre y su papel en el resto de tumores.
