8 agosto, 2023
El papel de la huntingtina (Investigación Básica)
LA PROTEÍNA SOLUBLE DE LA HUNTINGTINA MUTADA UNA DE LAS RESPONSABLES EN LA PROPAGACIÓN Y DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON EN LAS ETAPAS TEMPRANAS
La investigación pionera llevada a cabo por el grupo de investigación de Células Madre y Medicina Regenerativa del área de investigación básica y translacional de Creatio – Universidad de Barcelona, demuestra el papel crucial que tiene la forma soluble de la proteína huntingtina mutada en desencadenar la enfermedad de Huntington (EH) en estadios iniciales. La proteína huntingtina mutada interactúa con componentes celulares y promueve el desarrollo de la EH. Las neuronas humanas con la EH desencadenan la enfermedad en las neuronas sanas de ratón al ser trasplantadas en el cerebro debido a través de la transferencia de la proteína humana mutada. Estos hallazgos muestran un futuro esperanzador en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para tratar la EH y ofrecer un futuro mejor a las nuevas generaciones padecedoras de la enfermedad.
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa resultado de la mutación en la secuencia de ADN que codifica la proteína huntingtina (HTT). Esta mutación en el ADN consiste en una expansión de la secuencia CAG más de 40 veces, lo que resulta en una proteína mutada (mHTT) con un plegamiento incorrecto. La mHTT pierde su función y estabilidad normales e induce la muerte progresiva de las neuronas. Esta muerte progresiva provoca a los pacientes movimientos involuntarios, falta de coordinación y perdida de movilidad, entre otros. A medida que la enfermedad avanza, los síntomas se acentúan, llegando a provocar la perdida completa del andar, el habla y cambios de humor, entre otros.
Actualmente, la EH presenta una necesidad médica no cubierta, no existe cura ni tratamiento efectivo para abordar la enfermedad. Los pacientes únicamente disponen de tratamientos paliativos para apaciguar los síntomas o enlentecer la progresión. Por eso es importante e imprescindible estudiar los mecanismos subyacentes de la enfermedad e identificar dianas terapéuticas eficaces para abordar la enfermedad.
El estudio realizado por el grupo de investigación de Células Madre y Medicina Regenerativa del área de investigación básica y translacional de Creatio-Universidad de Barcelona, en colaboración con el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), el Centro de Investigaciones Energéticas Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) y la Universidad de Cardiff (UK) han estudiado la contribución de la mHTT en la propagación de la enfermedad y su interacción con orgánulos celulares clave (mitocondrias, retículo endoplasmático, la membrana nuclear). Los resultados se han publicado recientemente en la revista científica Cellular and Molecular Life Science.
Hoy en día, los modelos animales disponibles para estudiar la EH no reproducen correctamente la enfermedad, el número de repeticiones de CAG y el desarrollo y progresión de la enfermedad son distintos entre ambas especies. Una alternativa para estudiar la EH, sería directamente sobre el tejido cerebral afectado de los pacientes, pero para entonces la enfermedad ya se ha iniciado y está en etapas iniciales y/o avanzadas, además existen limitaciones éticas y de acceso, que en dificulta la investigación. Para reproducir mejor las condiciones humanas de la enfermedad y obtener resultados representativos con elevada tasa de éxito para futuros estudios clínicos, la comunidad científica apuesta por utilizar células madre humanas derivados de pacientes con EH y trasplantarlas en el cerebro de modelos animales. Esto ha permitido estudiar de una manera más precisa el efecto que desencadena la proteína mHTT al interactuar con las células sanas.
Los resultados de nuestro estudio muestran que la proteína mHTT humana interacciona con componentes celulares, retículo endoplasmático, mitocondria o/y membrana nuclear, e induce alteraciones estructurales y funcionales en estos. Para mitigar el daño, las células humanas secretan la proteína mHTT, y la trasfieren a las células sanas del ratón induciendo así el desarrollo de la enfermedad.
Esta investigación permite aclarar y resolver cuestiones sobre el papel de la proteína mHTT en la progresión de EH y el mecanismo de propagación entre células. Los investigadores afirman que estos hallazgos proporcionarán nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de estrategias efectivas para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
Este estudio fue financiado por subvenciones públicas Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); el Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y ERDF [CIBERNED y RETICS (Red de Terapia Celular; Generalitat de Catalunya; Fundación “la Caixa” (España) y CHDI Foundation Inc. (EE. UU).
Artículo: Miguez, A., Gomis, C., Vila, C. et al. Soluble mutant huntingtin drives early human pathogenesis in Huntington’s disease. Cell. Mol. Life Sci. 80, 238 (2023). https://doi.org/10.1007/s00018-023-04882-w