8 agost, 2023
El paper de la huntingtina (Recerca Bàsica)
LA PROTEÏNA SOLUBLE DE LA HUNTINGTINA MUTADA ÉS UNA DE LES RESPONSABLES EN LA PROPAGACIÓ I DESENVOLUPAMENT DE LA MALALTIA DE HUNTINGTON EN LES PRIMERES ETAPES
La investigació pionera duta a terme pel grup de recerca de Cèl·lules Mare i Medicina Regenerativa de l’Àrea de Recerca Bàsica i Translacional de Creatio – Universitat de Barcelona, demostra el paper crucial que té la forma soluble de la proteïna huntingtina mutada en desencadenar la malaltia de Huntington a estadis inicials. La proteïna huntingtina mutada interactua amb components cel·lulars i promou el desenvolupament de la malaltia de Huntington. Les neurones humanes afectades en ser trasplantades al cervell de ratolí propaguen la malaltia a les neurones sanes a causa de la transferència de la proteïna humana mutada. Aquestes troballes mostren un futur esperançador en el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per tractar la malaltia de Huntington i oferir un futur millor a les noves generacions patidores de la malaltia.
La malaltia de Huntington (MH) és una malaltia neurodegenerativa, resultat de la mutació a la seqüència d’ADN que codifica la proteïna huntingtina (HTT). Aquesta mutació a l’ADN consisteix en una expansió de la seqüència CAG més de 40 vegades, cosa que resulta en una proteïna mutada (mHTT) amb un plegament incorrecte. La mHTT perd la funció i l’estabilitat i indueix la mort progressiva de les neurones. Aquesta mort progressiva provoca als pacients moviments involuntaris, manca de coordinació i pèrdua de mobilitat, entre d’altres. A mesura que la malaltia avança, els símptomes s’accentuen, arribant a provocar la pèrdua completa de caminar, la parla i els canvis d’humor, entre d’altres.
Actualment, la MH presenta una necessitat mèdica no coberta, no hi ha cura ni tractament efectiu per abordar la malaltia. Els pacients únicament disposen de tractaments pal·liatius per apaivagar els símptomes o alentir la progressió. Per això és important i imprescindible estudiar els mecanismes subjacents de la malaltia i identificar dianes terapèutiques eficaces per abordar la malaltia.
L’estudi realitzat pel grup de recerca de Cèl·lules Mare i Medicina Regenerativa de l’Àrea de Recerca Bàsica i Translacional de Creatio – Universitat de Barcelona, en col·laboració amb l’Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), el Centre d’Investigacions Energètiques Mediambientals i Tecnològiques (CIEMAT) i la Universitat de Cardiff (UK) han estudiat la contribució de la mHTT a la propagació de la malaltia i la seva interacció amb orgànuls cel·lulars clau (mitocondris, reticle endoplasmàtic, membrana nuclear). Els resultats s’han publicat recentment a la revista científica Cellular and Molecular Life Science.
Avui dia, els models animals disponibles per estudiar l’MH no reprodueixen correctament la malaltia, el nombre de repeticions de CAG i el desenvolupament i la progressió de la malaltia són diferents entre les dues espècies. Una alternativa per estudiar l’MH seria estudiar-la directament sobre el teixit cerebral afectat dels pacients, però llavors la malaltia ja s’ha iniciat i està en etapes inicials i/o avançades, a més hi ha limitacions ètiques i d’accés, que dificulta la investigació. Per reproduir millor les condicions humanes de la malaltia i obtenir resultats representatius amb una taxa d’èxit elevada per a futurs estudis clínics, la comunitat científica aposta per utilitzar cèl·lules mare humanes derivats de pacients amb MH i trasplantar-les al cervell de models animals. Això ha permès estudiar de manera més precisa l’efecte que desencadena la proteïna mHTT en interactuar amb les cèl·lules sanes.
Els resultats del nostre estudi mostren que la proteïna mHTT humana interacciona amb components cel·lulars, reticle endoplasmàtic, mitocondri o/i membrana nuclear, i indueix alteracions estructurals i funcionals en aquests. Per mitigar el dany, les cèl·lules humanes secreten la proteïna mHTT, i la transfereixen a les cèl·lules sanes del ratolí induint així el desenvolupament de la malaltia.
Imatge de microscòpia electrònica d’una àrea del cervell d’un ratolí on es veu un cos multivesicular, que conté la proteïna mutant huntingtina, a punt de fusionar-se amb la membrana plasmàtica
Aquesta investigació permet aclarir i resoldre qüestions sobre el paper de la proteïna mHTT a la progressió d’MH i el mecanisme de propagació entre cèl·lules. Els investigadors afirmen que aquests descobriments proporcionaran noves dianes terapèutiques per desenvolupar estratègies efectives per al tractament de la malaltia de Huntington.
Aquest estudi va ser finançat per subvencions públiques Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats i el Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER); l’Institut de Salut Carlos III, Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats i ERDF [CIBERNED i RETICS (Xarxa de Teràpia Cel·lular]; la Generalitat de Catalunya; la Fundació “la Caixa”; i la Fundació CHDI Inc. (EUA).
Article: Miguez, A., Gomis, C., Vila, C. et al. Soluble mutant huntingtin drives early human pathogenesis in Huntington’s disease. Cell. Mol. Life Sci. 80, 238 (2023). https://doi.org/10.1007/s00018-023-04882-w