15 May, 2020
Caracterización Eje Molecular – Esquizofrenia (Investigación Básica)
CREATIO EXPANDE SUS HORIZONTES DE INVESTIGACIÓN HACIA OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS; LA ESQUIZOFRENIA Y CONTRIBUYE A LA CARACTERIZACIÓN DE UN NUEVO EJE MOLECULAR RELEVANTE PARA LA FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD
En esta nueva publicación, el equipo de investigación de Creatio y el grupo dirigido por el Dr. Albert Giralt han unido sus esfuerzos para descubrir la interacción entre dos factores moleculares, Helios y WDFY1, que podrían ayudar a dilucidar el vínculo entre la inmunidad y la esquizofrenia.
La esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico debilitante crónico que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial. Los signos y síntomas pueden variar, pero generalmente incluyen delirios, alucinaciones con habla, pensamientos y comportamientos desorganizados. A lo largo de los años, se ha propuesto que uno de los factores que contribuyen a la esquizofrenia podría ser la interacción aberrante del sistema inmune con el sistema nervioso central, aunque los mecanismos moleculares son poco conocidos.
En previas investigaciones dirigidas por el director de Creatio, el Dr. Canals, y por el Dr. Giralt, demostraron que Helios, un factor de transcripción que clásicamente actúa como un potente regulador de las vías moleculares relacionadas con la inmunidad, también estaba involucrado en el desarrollo neurológico del núcleo estriado y el hipocampo. Ambas regiones del cerebro están afectadas en pacientes con esquizofrenia. La aproximación con High Throughput RNAseq permitió identificar el gen Wdfy1 (WD Repeat y FYVE Domain Containing 1) como diana principal de Helios. La proteína WDFY1 es una proteína adaptadora para la vía de señalización del receptor Toll-like 3 y 4 (TLR3 / 4) y, como tal, media las respuestas inmunes innatas y adaptativas. En el presente estudio, se muestra que los niveles regulados de forma aberrante y sostenida del gen Wdfy1 son un sello molecular específico y duradero en ratones sin Helios (ratones He−/−). Además, los ratones He−/− muestran varios fenotipos similares a la esquizofrenia relacionados con disfunciones en el cuerpo estriado y el hipocampo. Para validar la relevancia de estas observaciones con la enfermedad, se analizaron los niveles de expresión de la proteína WDFY1 en pacientes y se demostró que aumentaban en el hipocampo y la corteza prefrontal dorsolateral de pacientes esquizofrénicos, pero no en el hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer con un trastorno psicótico asociado, mostrando así la especificidad de la relación entre el marcador y la enfermedad. Se realizó una caracterización más profunda en el modelo de ratón y se observó un aumento en la densidad de la columna vertebral en Medium Spiny Neurons (MSN) con una disminución en el número y tamaño de los grupos positivos para PSD-95 en el estrato radiado del CA1. Curiosamente, estos fenotipos se han descrito en pacientes esquizofrénicos en estudios previos. Además, las alteraciones observadas en la plasticidad sináptica estructural están asociadas con cambios de nivel de NF-κB neuronal en la capa piramidal del CA1 en ratones He−/−, lo que fortalece el vínculo con la modulación de la respuesta inmune. Teniendo en cuenta todo en su conjunto, los resultados demuestran que los ratones He−/− son un modelo válido para estudiar cómo las alteraciones producidas durante el desarrollo del sistema nervioso central podrían explicar las vías moleculares típicamente involucradas en procesos inmunomoduladores que luego podrían desencadenar la aparición de trastornos neuropsiquiátricos como la patología esquizofrénica.
Desde Creatio, se llevarán a cabo más investigaciones para describir con más detalle los mecanismos moleculares que funcionan en la esquizofrenia y construir modelos para el descubrimiento de fármacos que podrían explotarse a través de la plataforma Avantdrug® que acaba de lanzar Creatio.
Creatio continuará con entusiasmo la fructífera colaboración establecida con el grupo del Dr. Giralt para caracteritzar los genes de la família de Ikaros como Helios avanzar hacia una posible cura de la esquizofrenia, una enfermedad que desafortunadamente aún requiere tratamiento de por vida.