Autoimmunitat sinàptica com a causa d'encefalitis associada a teratoma, epilèpsia i recidives post-encefalitis herpètica a la infància

En els últims 7 anys, s’ha identificat una nova categoria d’encefalitis associada a anticossos contra superfície neuronal, que cursen amb psicosis, catatonia, crisis epilèptiques, i moviments anormals. Aquests desordres són potencialment letals, però curables si es reconeixen i es tracten. HIPÒTESI: Un subgrup d’encefalitis pediàtriques prèviament considerades idiopàtiques o post-infeccioses estan causades per anticossos dirigits contra antígens sinàptics o de la membrana neuronal.OBJECTIUS: Caracterització clínica e immunològica d’encefalitis pediàtriques d’etiologia no filiada, centrant-nos en 3 grups de pacients amb evidència preliminar d’un origen immunomediat: 1) encefalitis associada a la presència d’un teratoma a nivell sistèmic, 2) encefalitis amb crisis refractàries i estatus epilèptic, i 3) recidives neurològiques post-encefalitis herpètica (EHS). METODOLOGIA: Estudi clínic e immunològic dels pacients amb els desordres proposats. Per a la identificació dels antígens s’ha utilitzat una estratègia prèviament validada consistent en una selecció de pacients amb fenotips clínics similars associada a tècniques de cribratge immunològic desenvolupades i adaptades per la detecció d’anticossos dirigits contra antígens de superfície neuronal, incloent: immunohistoquímica de teixit nerviós, immunocitoquímica de cultius de neurones, immunoprecipitació, i caracterització d’antígens mitjançant espectrometria de masses. Els efectes dels anticossos dels pacients sobre els antígens diana s’han investigat en cultius de neurones dissociades de hipocamp de rata. RESULTATS: Per objectius específics: 1) Hem identificat un nou fenotip paraneoplàstic de la síndrome d’opsoclonus-mioclonus i d’encefalitis amb afectació de tronc i cerebel associades a la presència d’un teratoma sistèmic, sense anticossos NMDAR, que afecta predominantment a pacients joves, i que respon favorablement a immunoteràpia i a resecció tumoral. 2) Hem caracteritzat un nou anticòs dirigit contra el receptor sinàptic GABAA involucrat en encefalitis amb crisis refractàries i status epilepticus, que afecta de forma predominant a nens i adults joves. En el model in vitro aquests anticossos produeixen una disminució dels receptors GABAA a la sinapsis, i aquests efectes són reversibles en eliminar els anticossos del medi de cultiu. 3) Hem demostrat que l’EHS és un fort desencadenant d’autoimmunitat sinàptica i no restringida a NMDAR. Hem descrit per primer cop que els anticossos contra NMDAR i/o altres proteïnes sinàptiques poden ser causa de recidives autoimmunes post-EHS. En nens petits aquestes recidives es manifesten en forma de “coreoatetosis post-EHS”, amb o sense crisis refractàries i estatus epilèptic acompanyants; i en adolescents i adults es manifesten predominantment amb símptomes psiquiàtrics. CONCLUSIONS: Aquests estudis han resultat en la identificació de nous síndromes i respostes inmunològiques, en la caracterització de les dianes antigèniques responsables, i en el desenvolupament d´un test diagnòstic per un grup de encefalitis infantils inmunomediades. Els estudis han canviat paradigmes de diagnòstic i tractament de les encefalitis infantils. Això es deu en gran part a que les investigacions han facilitat el diagnòstic i tractament precoç de desordres d’etiologia prèviament desconeguda, amb freqüent resposta a immunoteràpia.