Transducción de señales, ciclo celular y cáncer (Señalización y puntos de control del ciclo celular). PI: Neus Agell Jané

Dra. Neus Agell Jané
Catedrática Biología Celular
neusagell@ub.edu

Dra. Montserrat Jaumot Pijoan
Profesora Agregada
mjaumot@ub.edu

Dra. Sònia Brun Lozano
Técnica Superior en Biología Celular
soniabrun@ub.edu

Baraa Abuasaker
Estudiante Pre-doctoral, Beca Pre-doc UB
babuasaker@ub.edu

Jesús Daniel Gómez Zepeda
Estudiante Pre-doctoral, Beca Pre-doc UB
jgomezze7@alumnes.ub.edu

Fernando Unzueta Payeras
Estudiante Pre-doctoral, Beca FPU (MINECO)
f.unzueta@ub.edu

Alejandro Pérez Venteo
Estudiante de Máster de Biomedicina
aperezve84@alumnes.ub.edu

Manuel Fernández Nogueira
Estudiante de Grado de Biología
mfernano51@alumnes.ub.edu

• Nuevas estrategias para inhibir KRAS oncogénico

Las proteínas Ras son pequeñas GTPasa que regulan vías de transducción de señales que controlan la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la apoptosis celulares. Mutaciones oncogénicas de la isoforma KRAS son muy frecuentes en los cánceres colorrectal, pancreático y de pulmón. Desafortunadamente, aún no se han encontrado buenos inhibidores de la función de KRAS que puedan ser utilizados en terapia. Con el fin de profundizar en el conocimiento de la regulación de KRAS y buscar estrategias para inhibir su acción oncogénica, nuestro grupo: por un lado, investiga la función de la fosforilación de KRAS en la serina 181; y por el otro, identifica proteínas que interaccionan con KRAS y regulan su función, hasta ahora no descritas. A grandes rasgos hemos demostrado que la fosforilación de KRAS regula su actividad oncogénica, y que las proteínas calmodulina y hnRNPA2 se unen específicamente a KRAS. Así, la calmodulina inhibe la fosforilación de KRAS en la serina 181, y de este modo modula la funcionalidad de las formas no-oncogénica y oncogénica; y la hnRNPA2 interacciona mejor con la forma fosforilada de KRAS y favorece su señalización en células de adenocarcinoma de páncreas.

• Estrés replicativo: respuesta de células no transformadas versus células tumorales

La inestabilidad genómica es una característica ("hallmark") de las células tumorales, y la replicación del DNA es el evento del ciclo celular más vulnerable a generar inestabilidad genómica. El estrés replicativo juega un papel importante en la oncogénesis, pero a la vez puede convertirse en una buena diana en la terapia contra el cáncer. Es por ello que nuestro grupo investiga las respuestas al estrés replicativo de las células tumorales versus las células no-transformadas, ya sea este inducido por la depleción de nucleótidos, por daño en el DNA, o por sobreexpresión de un oncogén como el KRAS. Nuestros resultados demuestran que después de un estrés replicativo severo, las células no-transformadas entran en senescencia mientras que la mayoría de las células tumorales son capaces de recuperarse y continuar proliferando, pero adquiriendo alteraciones en el genoma.

A peptidemimetic inhibidor of RAS as targeted therapy for pancreatic cancer. Prova de concepte 2021

Fundacio Bosch i Gimpera
F2I-PdCl-2021-003  
IP: Neus Agell
2022

Peptidomiméticos inhibidores de KRAS como terapia dirigida para el cáncer de páncreas. Pruebas de concepto 2021

Ministerio de Ciencia e Innovación
PDC2021-121119-I00
IP: Neus Agell
01/12/2021 - 30/11/2023

Nuevas interacciones de KRAS relevantes para su actividad oncogénica y efecto del estrés de replicación en la actividad transcripcional

Ministerio de Ciencia e Innovación
PID2019-105483RB-I00
IP: Neus Agell
01/01/2020 - 01/7/2023

La fosforilación de K-Ras, su interacción con calmodulina, y la respuesta al estrés replicativo, en la progresión del cáncer colorectal y en el diseño de nuevas terapias. SAF2016-76239-R

Ministerio de Economia y Competitividad
SAF2016-76239-R
IP: Neus Agell
30/12/2016 - 29/12/2019

Para más información sobre las publicaciones del IP del grupo pueden visitar el siguiente enlace:ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1205-6074

Baraa Abuasaker, Eduardo Garrido, Marta Vilaplana, Jesús Daniel Gómez-Zepeda, Sonia Brun, Marta Garcia-Cajide, Caroline Mauvezin, Montserrat Jaumot, Maria Dolors Pujol, Jaime Rubio-Martínez, Neus Agell. α4-α5 Helices on Surface of KRAS Can Accommodate Small Compounds That Increase KRAS Signaling While Inducing CRC Cell Death. Int J Mol Sci . 2023 Jan 1;24(1): 748. doi: 10.3390/ ijms24010748. PMID:  36614192

Chiara Pallara, Debora Cabot, Josep Rivas, Sonia Brun, Jesús Seco, Baraa Abuasaker, Teresa Tarragó, Montserrat Jaumot, Roger Prades, Neus Agell. Peptidomimetics designed to bind to RAS effector domain are promising cancer therapeutic compounds. Sci Rep. 2022 Sep 22;12(1): 15810. doi: 10.1038/ s41598-022-19703-6. PMID: 36138080

Sonia Feu, Fernando Unzueta, Amaia Ercilla, Alejandro Pérez-Venteo, Montserrat Jaumot, Neus Agell. RAD51 is a druggable target that sustains replication fork progression upon DNA replication stress. PLoS One. 2022 Aug 15; 17(8): e0266645. doi: 10.1371/ journal.pone. 0266645. eCollection 2022. PMID: 35969531

Cabot D, Brun S, Paco N, Ginesta MM, ……. Agell N. KRAS phosphorylation regulates cell polarization and tumorigenic properties in colorectal cancer. Oncogene. 2021 Sep; 40(38): 5730-5740. doi: 10.1038/ s41388-021-01967-3. Epub 2021 Jul 31. PMID: 34333552

Pelletier J, Riaño-Canalias F, Almacellas E, Mauvezin C, Samino S, Feu S, Menoyo S, Domostegui A, Garcia-Cajide M, Salazar R, Cortés C, Marcos R, Tauler A, Yanes O, Agell N, Kozma SC, Gentilella A, Thomas G. Nucleotide depletion reveals the impaired ribosome biogenesis checkpoint as a barrier against DNA damage. EMBO J. 2020 Jul 1;39 (13): e103838. doi: 10.15252/ embj. 2019103838. Epub 2020 Jun 2. PMID: 32484960 Free PMC article.

Tebar F, Chavero A, Agell N, Lu A, Rentero C, Enrich C, Grewal T. Pleiotropic Roles of Calmodulin in the Regulation of KRas and Rac1 GTPases: Functional Diversity in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2020 May 23;21 (10): 3680. doi: 10.3390/ ijms21103680. PMID: 32456244 Free PMC article. Review.

Feu, S.; Unzueta, F.; Llopis, A.; Semple, J.; Ercilla, A.; Guaita-Esteruelas, S.; Jaumot, M.; Freire, R.; Agell N. OZF is a Claspin-interacting protein essential to maintain the replication fork progression rate under replication stress. 900388 - The FASEB Journal. 34 - 5, pp. 6907 - 6919. (Estats Units d’Amèrica): The Federation of American Society of Experimental Biology, 2020. ISSN 0892-6638. DOI: https:// doi.org/ 10.1096/ fj.201901926R.

Ercilla, A.; Feu, S.; Aranda, S.; Llopis, A.; Brynjólfsdóttir, S.H.; Sørensen, C.S.; Toledo, L.I.; Agell, N. Acute hydroxyurea-induced replication blockade results in replisome components disengagement from nascent DNA without causing fork collapse. 909449 - Cellular and Molecular Life Sciences. (Suïssa): Springer Verlag, 2019. ISSN 1420-682X. DOI: https: //doi.org/ 10.1007/ s00018-019-03206-1. Handle: http://hdl.handle.net/2445/137967. PMID: 31297568.

Garrido, Eduardo; Jaumot, Montserrat; Agell, Neus; Granadino-Roldan, Jose M.; Rubio-Martinez, Jaime. Toward understanding calmodulin plasticity by molecular dynamics. 915755 - Future Medicinal Chemistry. 11 - 9, pp. 975 -991. (Regne Unit): Future Science, 2019. ISSN 1756-8919. DOI: https: //doi.org/ 10.4155/ fmc-2018-0323. PMID: 31140879.

Garrido E, Lázaro J, Jaumot M, Agell N, Rubio-Martinez J. Modeling and subtleties of K-Ras and Calmodulin interaction. PLoS Comput Biol. 2018 Oct 30; 14(10): e1006552. doi: 10.1371/ journal.pcbi.1006552. PMID: 30376570

Wangsa D, Quintanilla I, Torabi K, Vila-Casadesús M, Ercilla A, Klus G, Yuce Z, Galofré C, Cuatrecasas M, Lozano JJ, Agell N, Cimini D, Castells A, Ried T, Camps J. FASEB J. Near-tetraploid cancer cells show chromosome instability triggered by replication stress and exhibit enhanced invasiveness. 2018 Jul; 32(7): 3502-3517. doi: 10. 1096/ fj.201700247RR. PMID: 29452566

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Ercilla A, Llopis A, Feu S, Aranda S, Ernfors P, Freire R, Agell N. New origin firing is inhibited by APC/CCdh1 activation in S-phase after severe replication stress. Nucleic Acids Res. 2016 Jun 2; 44(10): 4745-62. doi: 10.1093/ nar/ gkw132. Epub 2016 Mar 2. PMID: 26939887

Domínguez D, Feijoo P, Bernal A, Ercilla A, Agell N, Genescà A, Tusell L. Centrosome aberrations in human mammary epithelial cells driven by cooperative interactions between p16INK4a deficiency and telomere-dependent genotoxic stress. Oncotarget. 2015 Sep 29; 6(29): 28238-56. doi: 10.18632/ oncotarget.4958. PMID: 26318587

Barceló C, Etchin J, Mansour MR, Sanda T, Ginesta MM, Sanchez-Arévalo Lobo VJ, Real FX, Capellà G, Estanyol JM, Jaumot M, Look AT, Agell N. Ribonucleoprotein HNRNPA2B1 interacts with and regulates oncogenic KRAS in pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Gastroenterology. 2014 Oct; 147(4): 882-892.e8. doi: 10.1053/ j.gastro. 2014.06.041. PMID: 24998203

Barceló C, Paco N, Morell M, Alvarez-Moya B, Bota-Rabassedas N, Jaumot M, Vilardell F, Capella G, Agell N. Phosphorylation at Ser-181 of oncogenic KRAS is required for tumor growth. Cancer Res. 2014 Feb 15; 74(4): 1190-9. doi: 10.1158/ 0008-5472. CAN-13-1750. PMID: 24371225

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