El misterio del colágeno y la hormona tiroidea: una historia de detectives

El colágeno está de moda. Si buscamos “colágeno” en el navegador, encontraremos suplementos alimenticios, productos cosméticos y páginas donde se defiende sus efectos beneficiosos. A pesar de que sea una proteína como otras muchas, hay que reconocer que su nombre tiene más repercusión a nivel de publicidad que el de otras proteínas como el receptor de hormonas tiroideas o el factor de crecimiento tumoral beta.

Las células producen colágeno y lo liberan al medio que las rodea, pasando así a formar parte de la matriz extracelular. Pese al mensaje explícito o implícito de algunos anuncios, no se trata de un alimento esencial; es decir, no necesitamos conseguirlo a través de los alimentos ya que nuestro cuerpo produce sin problemas la cantidad que necesitamos a partir de otras moléculas.

El colágeno forma fibras y da consistencia a diferentes tejidos. Dicho así, y de nuevo influidos por la publicidad, corremos el riesgo de clasificarla como una proteína «buena», lo cual sería un error. Las proteínas no puede clasificarse como «buenas» o «malas». Sus efectos dependen del lugar en el que estén presentes, del momento y de la cantidad de proteínas que se sintetice. Así, por ejemplo, el exceso de colágeno es uno de los principales responsables de las fibrosis. Las fibrosis se dan cuando hay una acumulación excesiva de matriz extracelular y pueden afectar a diferentes tejidos, siendo la base de alteraciones y enfermedades como la cirrosis, fibrosis quística, artofibrosis, enfermedad de Crohn, etc. Esta acumulación de colágeno es independiente de la ingesta de este compuesto.

En este artículo, el grupo de la doctora Aranda estudia algunos mecanismos moleculares que intervienen en el desarrollo de las fibrosis. Sus estudios pueden conducir al desarrollo de fármacos que contribuyan al control de las patologías asociadas a esta alteración. Además, sirven de ejemplo sobre cómo acumular evidencias para poder emitir conclusiones basadas en el mayor número de datos posibles. Se trata casi de un trabajo de investigación policial a diferentes escalas (molecular, celular y a nivel de órgano) para el que se utiliza una gran diversidad de técnicas.

Conozcamos primero a los protagonistas.

• TGFβ. Esta proteína es la principal responsable del establecimiento de la fibrosis. Es una proteína que llega a las membranas de las células donde se une a su receptor. Esta unión condiciona la respuesta de la célula a la que llega. A nivel molecular, el TGFβ produce cambios en proteínas del interior celular, como las proteínas SMAD.
• SMAD. Proteínas del interior de la célula. Se activan mediante un pequeño pero importante cambio químico: se fosforilan (se les añade un grupo fosfato, un grupo minúsculo de 5 átomos). Una vez fosforiladas entran al núcleo donde se unen al DNA de determinados genes y promueven su producción (son, por tanto, factores de transcripción). La historia del origen del nombre de las SMAD (fusión de small + mothers against decapentaplegic) merece una entrada aparte.
• TR. El receptor nuclear de este estudio. Se encuentra en el interior de la célula. Reconoce a hormonas tiroideas, como la T3. Cuando la T3 se une al TR, activa diferentes procesos.
• Fibroblastos. Células que se encuentran en muchísimos tejidos y que se encargan, entre otras muchas cosas, de mantener la matriz extracelular (la malla o red en la que se encuentran el resto de células del tejido).
• Miofibroblastos. Células derivadas de los fibroblastos. Producen una matriz celular distinta, mucho más rica en colágeno. Participan en el establecimiento de la fibrosis. Los miofibroblastos se pueden distinguir de los fibroblastos porque expresan algunas moléculas de manera exclusiva, como la αSMA. Esto es, si una célula expresa αSMA es un miofibroblasto. El TGFβ, el primero de nuestros protagonistas, provoca la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos.

Y, ahora, conozcamos los antecedentes:

Se ha comprobado que en personas con niveles muy bajos de hormonas tiroideas se desarrolla hígado graso no alcohólico, el cual puede progresar hacia fibrosis hepática. Si cuando no están presentes, se potencia la fibrosis, ¿podrían las hormonas tiroideas proteger frente a la fibrosis? Estudios anteriores del grupo de la doctora Aranda establecían una comunicación entre las vías de TGFβ y TR en células tumorales de hígado. ¿Podría esta relación participar también en el establecimiento de la fibrosis?

Una vez establecidos los protagonistas, los antecedentes y las preguntas, procedamos a investigar:

Observemos, primero, a los fibroblastos. El tratamiento con TGFβ hace que se conviertan en miofibroblastos (por tanto, expresan αSMA) y aumentan la producción de colágeno. A nivel molecular, el tratamiento con TGFβ provoca la fosforilación (la activación) de las SMAD. Hasta aquí, todo cuadra con lo esperado.

El tratamiento de estos fibroblastos con T3 (la hormona tiroidea), disminuye la activación de las SMAD. Estos fibroblastos expresan menos αSMA y colágeno (son menos miofibroblastos). Por tanto, el T3 altera la diferenciación de los fibroblastos a miofibroblastos producida por TGFβ. Si las hormonas tiroideas disminuyen la transformación de fibroblastos a miofibroblastos y la producción de colágeno en un placa de Petri, quizás jueguen un papel también en fibrosis producidas en un organismo.

Para comprobar esta idea, se investigaron dos modelos de fibrosis en animales: uno de fibrosis de hígado y otro de fibrosis de piel. En ambos casos se compararon ratones a los que se les suplementaba la bebida con hormonas tiroideas (como la T3), con ratones con agua normal (ratones control). Los ratones que bebían T3 presentaban hipertiroidismo (elevadas concentraciones de T3 en sangre).

El modelo de fibrosis de hígado provoca la muerte de las células de este órgano y el aumento de la enzima AST en sangre. En los hígados dañados se detectaban mayores niveles de αSMA (más miofibroblastos) y de colágeno. En los ratones hipertiroideos (los del agua suplementada con T3), estos indicadores eran mucho menores. Es decir, las hormonas tiroideas protegen frente a la fibrosis hepática.

El modelo de fibrosis de piel produce un engrosamiento debido a la acumulación, principalmente de colágeno. Esta fibrosis se acompaña, de nuevo, de una mayor expresión de αSMA (miofibroblastos, otra vez) y de una mayor activación de SMAD (TGFβ, de nuevo). Los ratones hipertiroideos presentaban menor grosor de la zona fibrótica y una disminución de todos los indicadores anteriores. Las hormonas tiroideas protegen frente a la fibrosis cutánea y alteran la vía del TGFβ/SMAD.

¿Podemos deducir, a partir de este estudio que frente a la fibrosis puede ser recomendable aumentar los niveles de hormonas tiroideas? No. Antes de nada, no hay que olvidar que se trata de una investigación realizada en células en cultivo y modelos animales que no se puede extrapolar, sin los experimentos pertinentes, a humanos. Además, el hipertiroidismo presenta sus propias complicaciones que no deben obviarse.

Entonces, ¿qué solución nos queda? Si entendemos el mecanismo molecular exacto por el que se da la alteración de la vía de SMAD por parte de las hormonas tiroideas, quizás seamos capaces de diseñar fármacos que solo intervengan sobre esta alteración, sin afectar el resto de funciones de las hormonas tiroideas.

El trabajo es aún más completo: el resto del artículo acumula evidencias sobre cómo se produce esta interacción (es una interacción física entre el TR y el SMAD). Además, a través del uso de diferentes formas mutadas de ambos factores de transcripción, se determinan cuáles son los dominios que intervienen en esta comunicación entre las vías. Estos estudios moleculares miden proteínas fosforiladas, expresión de genes, localización de factores de transcripción en el DNA… Una batería muy completa de evidencias y resultados que pueden resultar útiles en el diseño de futuros fármacos específicos para mejorar la calidad de vida de los pacientes aquejados por diversas enfermedades.

*Imagen de portada: Estructura cristalina de la triple hélice de colágeno (Wikimedia Commons).

*El artículo completo en inglés está disponible en Mapping Ignorance.