Mediante el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla
y regula el régimende autorización de los laboratorios farmacéuticos
e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación
industrial, se incorporaron a nuestro ordenamiento jurídico diversas
directivas comunitarias como la Directiva 91/356/CEE de la Comisión,
de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices
de las prácticas correctas de fabricación de medicamentos de uso
humano, que fue recogida en los capítulos V y VI del referido real decreto.
Sin embargo, su ámbito de aplicación no alcanza a los medicamentos
en investigación de uso humano.
Posteriormente, la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo,
de 4 de abril de 2001, que se traspuso a nuestro ordenamiento jurídico
interno a través del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que
se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, prevé que las
directrices detalladas relativasa los elementos que deben tenerse en cuenta
en la evaluación de los productos para la liberación de los lotes
en la Comunidad Europea se elaborarán siguiendo las directrices de las
normas de correcta fabricación. La Comisión Europea, de acuerdo
con este criterio, ha adoptado la Directiva 2003/94/CE de la Comisión,
de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices
de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos
de uso humano y de los medicamentos en investigación de uso humano, y
ha procedido a ampliar y adaptar lo establecido en la Directiva 91/356/CEE,
para cubrir las prácticas correctas de fabricación de medicamentos
en investigación.
En consecuencia, es necesario que el artículo 1 del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, amplíe el ámbito de aplicación a los medicamentos en investigación de uso humano y se modifique su capítulo VI, "Garantía de la calidad: normas de correcta fabricación", para que sean aplicables las normas de correcta fabricación a los medicamentos en investigación de uso humano y a los medicamentos para la exportación.
Este real decreto incorpora a nuestro ordenamiento jurídico la mencionada Directiva 2003/94/CE.
Este real decreto, tiene carácter de legislación de productos farmacéuticos a los efectos previstos en el rtículo 149.1.16..a de la Constitución y desarrolla la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
En la elaboración de esta norma han sido oídos los sectores afectados y consultadas las comunidades autónomas.
En su virtud, a propuesta de la Ministra de Sanidad Consumo, con la aprobación previa del Ministro de Administraciones Públicas, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberación del Consejo de Ministros en su reunión del día 12 de noviembre de 2004,
D I S P O N G O :
Artículo único. Modificación del Real Decreto 1564/1992,
de 18 de diciembre, por el que se desarrolla el régimen de autorización
de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la
garantía de calidad en su fabricación industrial.
El Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla el régimen
de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores
de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial,
queda modificado en los siguientes términos:
Uno. El apartado 1 del artículo 1, "Ámbito de aplicación",
queda redactado del siguiente modo:
"1. Este real decreto se aplica a todas aquellas personas físicas
o jurídicas que, previamente autorizadas por la Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios, fabriquen de forma industrial medicamentos
de uso humano o medicamentos
en investigación para uso humano o que participen en alguna de sus fases,
tales como el envasado, acondicionamiento y presentación para su venta."
Dos. El apartado 1 del artículo 3, "Garantía de calidad
farmacéutica", queda redactado del siguiente modo:
"1. A los efectos de este real decreto, se entenderápor garantía
de calidad farmacéutica el conjunto de medidas adoptadas con objeto de
asegurar que los medicamentos o medicamentos en investigación sean de
la calidad apropiada para el uso al que están destinados."
Tres. El artículo 30 queda redactado como sigue:
"Artículo 30. Responsabilidad de los laboratoriosen el cumplimiento
de las normas de correcta fabricación.
1. Los laboratorios velarán por que las operaciones de elaboración
se lleven a cabo de conformidad con las normas de correcta fabricación
y con la autorización de fabricación. Lo dispuesto anteriormente
se aplicará también a los medicamentos destinados exclusivamente
a la exportación.
2. Para los medicamentos y medicamentos en investigación importados,
los importadores se asegurarán de que los medicamentos hayan sido elaborados
de conformidad con las normas de correcta fabricación que, como mínimo,
serán equivalentes a las establecidas por la Unión Europea.
Se entiende por normas de correcta fabricación la parte de la garantía
de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de
acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que están
destinados.
3. Los importadores de medicamentos y/o medicamentos en investigación
serán responsables de que estos hayan sido elaborados por fabricantes
debidamente autorizados."
Cuatro. Se añade un párrafo final al apartado 1 y se modifica
el apartado 2 del artículo 31, "Cumplimiento de las especificaciones
autorizadas y actualizadas", que tendrán la siguiente redacción:
"En el caso de los medicamentos en investigación, el laboratorio
fabricante será responsable de que las operaciones de elaboración
se lleven a cabo de conformidad con las condiciones autorizadas al promotor
por la Agencia Española de Medicamentos y productos Sanitarios, de acuerdo
con lo establecido en el capítulo VII del Real Decreto 223/2004, de 6
de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.
2. Los laboratorios revisarán periódicamente sus métodos
de elaboración a la luz del progreso científico y técnico
y el desarrollo en el caso del medicamento en investigación. Siempre
que resulte necesaria una modificación del expediente de autorización
de comercialización o una modificación de la solicitud de la autorización
del ensayo clínico,
la propuesta o solicitud de modificación se presentará a la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, conforme a lo establecido
en la legislación sobre registro de medicamentos y en la legislación
sobre ensayos clínicos."
Cinco. El título del artículo 32, "Gestión de la calidad ", se sustituye por "Sistema de garantía de calidad."
Seis. El apartado 1 del artículo 33, "Personal", queda redactado
del siguiente modo:
"1. El personal recibirá formación inicial y permanentesobre
la teoría y aplicación de los conceptos de garantía de
calidad y de normas de correcta fabricación y, en su caso, sobre los
requisitos específicos de elaboración de los medicamentos en investigación."
Siete. El apartado 3 del artículo 34, "Locales y equipos",
queda redactado del siguiente modo:
"3. Los locales y el equipo destinados a la realización de operaciones
de elaboración esenciales para la calidad de los productos deberán
ser objeto de una cualificación y una validación apropiadas."
Ocho. El artículo 35 queda redactado del siguiente modo:
"Artículo 35. Documentación.
1. Los laboratorios deberán disponer de un sistema de documentación
escrita que, como mínimo, recogerá las especificaciones, la fórmula
y el método patrón, las instrucciones de elaboración y
acondicionamiento, los procedimientos y los protocolos relativos a las diferentes
operaciones de elaboración que lleven a cabo. Los documentos deberán
ser claros, exentos de errores y estar permanentemente actualizados. Deberán
disponer de procedimientos previamente establecidos para las operaciones y las
condiciones generales de elaboración, así como de documentos específicos
para la fabricación de cada lote. Este conjunto de documentos deberá
permitir reconstituir el proceso de fabricación de cada lote y hacer
el seguimiento de las modificaciones introducidas durante el desarrollo de un
medicamento en investigación.
En el caso de los medicamentos, la documentación relativa a los lotes
deberá conservarse por lo menos hasta un año después de
su fecha de caducidad y, además, en todo caso, hasta cinco años
después de la aprobación de puesta en el mercado de cada lote.
En el caso de los medicamentos en investigación, la documentación
relativa a los lotes deberá conservarse por lo menos hasta cinco años
después de la conclusión o interrupción oficial del último
ensayo clínico en el que se utilizó el lote. El promotor, o el
titular de una autorización de comercialización o el fabricante
si fueran personas diferentes, será el responsable de que los registros
se conserven según lo establecido para la autorización de comercialización
de conformidad con las normas y protocolos analíticos, farmacotoxicológicos
y clínicos relativos a la realización de pruebas de medicamentos,
en caso de que estos sean necesarios para una futura autorización de
comercialización.
2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico,
fotográfico o de otro tipo, en lugar de la documentación escrita,
los fabricantes deberán obtener la validación del sistema, demostrando
que los datos estarán adecuadamente almacenados durante el periodo de
almacenamiento previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas deberán
ser fácilmente accesibles en forma legible. Los datos almacenados electrónicamente
estarán protegidos contra su pérdida o su alteración (por
ejemplo, duplicación o copia de seguridad y transferencia a otro sistema
de almacenamiento), a cuyos efectos se llevarán a cabo pruebas de control,
y serán accesibles, en su caso, a las autoridades inspectoras."
Nueve. El artículo 36 queda redactado del siguiente modo:
"Artículo 36. Producción.
1. Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo
de acuerdo con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de
conformidad con las normas de correcta fabricación. Deberá disponerse
de recursos adecuados y suficientes para la realización de controles
durante el proceso de fabricación. Las desviaciones del proceso y los
defectos de los medicamentos se documentarán y serán objeto de
una completa investigación.
2. Se adoptarán las medidas técnicas y/o de organización
adecuadas para evitar la contaminación cruzada y las mezclas de productos.
En el caso de los medicamentos en investigación, se prestará especial
atención a la manipulación de los productos durante y después
de las operaciones de enmascaramiento, entendiendo por enmascaramiento la ocultación
deliberada de la identidad de un medicamento en investigación de acuerdo
con las instrucciones del promotor.
3. Cualquier nueva fabricación o modificación importante de un
proceso de fabricación deberá ser validada. Las fases críticas
de los procesos de fabricación serán revalidadas periódicamente.
En el caso de los medicamentos en investigación, deberán validarse
los procesos de fabricación en su totalidad en la medida que resulte
adecuado, teniendo en cuenta la fase de desarrollo del producto. Se validarán,
al menos, las fases cruciales del proceso, como la esterilización. Todas
las fases de diseño y desarrollo del proceso de fabricación se
documentarán en su totalidad."
Diez. Los apartados 1, 2, 3 y 4 del artículo 37, "Control de calidad",
se sustituyen por los siguientes apartados 1, 2, 3, 4, 5 y 6, con el texto siguiente,
y los actuales apartados 5, 6 y 7 pasan a numerarse como apartados 7, 8 y 9:
"1. Los laboratorios establecerán y mantendrán un sistema
de control de la calidad, que estará bajo la responsabilidad de una persona
que tenga las cualificaciones necesarias según la legislación
de medicamentos y sea independiente del proceso de producción.
2. Los laboratorios adoptarán los sistemas de control conforme a las
especificaciones autorizadas y que, como mínimo, deberán comprender:
a) El control de fabricación final y en proceso, que se establecerá
en sus puntos clave.
37516 Sábado 13 noviembre 2004 BOE núm. 274
b) El control analítico de calidad, que deberá garantizar que
todos los ejemplares de un medicamento son idénticos en su composición
y reúnen los requisitos exigidos por las disposiciones legales.
3. El departamento de control de la calidad deberá disponer de uno o
más laboratorios de control, con el personal y equipo adecuados para
llevar a cabo los análisis y pruebas necesarias en relación con
las materias primas y los materiales de acondicionamiento, así como los
controles de los productos intermedios y acabados.
4. En el caso de los medicamentos, incluidos los importados de terceros países,
podrá recurrirse a laboratorios contratados autorizados con arreglo al
artículo 28 de este real decreto.
En el caso de los medicamentos en investigación, el promotor garantizará
que el laboratorio contratado se ajusta al contenido de la autorización
de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios de acuerdo
con lo previsto en el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero. En el caso de
importación de medicamentos de terceros países, el control analítico
no será obligatorio si se acredita que se han cumplido normas de correcta
fabricación al menos equivalentes a las exigidas en la Unión Europea.
5. Durante el control definitivo de los medicamentos acabados, previo a su venta
o distribución, o a su utilización en ensayos clínicos,
el departamento de control de calidad, además de los resultados analíticos,
tendrá en cuenta los otros elementos indispensables, como las condiciones
de producción, los resultados de los controles durante el proceso, el
examen de los documentos de fabricación y la conformidad de los productos
con sus especificaciones, incluido el acondicionamiento final.
6. Se guardarán muestras de cada lote de los medicamentos acabados durante
al menos un año a partir de la fecha de caducidad. Deberán conservarse
muestras de las materias primas (que no sean disolventes, gases o agua) durante
un mínimo de dos años desde la liberación del producto
terminado. Dicho período podrá abreviarse si su estabilidad, mencionada
en la especificación pertinente, es inferior al período establecido.
Todas estas muestras deberán conservarse a disposición de las
autoridades inspectoras.
Las muestras de referencia serán del tamaño suficiente para permitir,
al menos, repetir un análisis completo y su conservación se hará
en las condiciones necesarias para mantener su estabilidad. Para determinados
medicamentos fabricados individualmente o en pequeñas cantidades, o cuando
su almacenamiento pudiere plantear problemas especiales, la Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá autorizar otras condiciones
de muestreo y de conservación de las muestras.
En el caso de los medicamentos en investigación, se guardarán
muestras suficientes de cada lote de los medicamentos formulados a granel y
de los principales componentes del acondicionamiento utilizados para cada medicamento
acabado durante al menos dos años a partir de la fecha de conclusión
o de interrupción oficial del último ensayo clínico en
el que se utilizó el lote. De ambas fechas, se escogerá aquella
que determine el período más largo."
Once. El apartado 3 del artículo 38, "Reclamaciones y retirada
de productos", que pasa a denominarse "Reclamaciones, retirada de
medicamentos y desenmascaramiento en caso de emergencia", queda redactado
del siguiente modo, y se añaden dos nuevos apartados 4 y 5:
"3. Los laboratorios deberán informar inmediatamente a la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios de cualquier deficiencia
que pudiera provocar la retirada del mercado de un medicamento. Siempre que
sea posible, indicarán el país de destino. El laboratorio pondrá
a disposición de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios toda la información disponible y, en particular, sobre la
distribución del lote afectado. Asimismo, los laboratorios deberán
informar sobre restricciones anormales de suministro de un medicamento.
Por su parte, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
informará de cualquier deficiencia de un medicamento a las autoridades
competentes de las comunidades autónomas y a las autoridades sanitarias
de todos los países donde se haya podido distribuir el lote o los lotes
afectados, e indicará el motivo que ha provocado su retirada. El laboratorio
farmacéutico titular de la autorización del medicamento afectado
colaborará con la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios, que es el órgano que tiene potestad para ordenar la retirada
de un medicamento, y coordinará con las comunidades autónomas
la supervisión de la eficacia de la retirada.
4. En el caso de los medicamentos en investigación, los laboratorios,
en colaboración con el promotor del ensayo, implantarán un sistema
de registro y examen de las reclamaciones, así como un sistema eficaz
de retirada rápida y permanente de medicamentos en investigación
que hayan entrado en la red de distribución. El laboratorio fabricante
registrará y examinará toda reclamación relativa a deficiencias
e informará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios de cualquier deficiencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento
o de restricciones anormales del suministro.
Se identificarán todos los centros de ensayo y, siempre que sea posible,
se indicará también el país de destino.
En el caso de los medicamentos en investigación con una autorización
de comercialización, el laboratorio fabricante del medicamento en investigación,
en colaboración con el promotor, notificará al titular de la autorización
de comercialización cualquier deficiencia que pueda guardar relación
con el medicamento autorizado.
5. El promotor implantará un procedimiento para que puedan identificarse
con rapidez los medicamentos enmascarados cuando sea necesario para una retirada
rápida con arreglo al apartado 4. El promotor garantizará que
la identidad del producto enmascarado sólo se revele en caso necesario.
Se entenderá por desenmascaramiento la revelación de la identidad
de los productos enmascarados."
Doce. El artículo 39 queda redactado del siguiente modo:
"Artículo 39. Autoinspecciones.
Los laboratorios procederán a efectuar autoinspecciones repetidas que
formarán parte del sistema de garantía de la calidad para controlar
la aplicación y el respeto de las normas de correcta fabricación
y para proponer cualquier medida correctora necesaria. Se llevarán registros
de tales autoinspecciones y de toda medida correctora que se adopte como consecuencia
de ellas."
Disposición adicional única. Aplicación de este real decreto al ámbito de los servicios sanitarios de las Fuerzas Armadas.
El Ministerio de Defensa, a través de la Inspección General de Sanidad de la Defensa y en coordinación con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, ejercerá en su ámbito las competencias que este real decreto y el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial, atribuyen a las comunidades autónomas. Las referencias en el texto a las comunidades autónomas se entenderán hechas a la Inspección General de Sanidad de la Defensa, en el ámbito de las Fuerzas Armadas.
Disposición derogatoria única. Derogación normativa.
Quedan derogadas cuantas disposiciones de igual o inferior rango se opongan a lo establecido en este real decreto y, en concreto, la disposición adicional segunda del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial.
Disposición final primera. Carácter de legislación.
Este real decreto tiene carácter de legislación de productos farmacéuticos a los efectos previstos en el artículo 149.1.16.a de la Constitución, y se adopta en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
Disposición final segunda. Facultad de desarrollo.
Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar las disposiciones necesarias para la aplicación y desarrollo de este real decreto.
Disposición final tercera. Entrada en vigor.
El presente real decreto entrará en vigor el día siguiente
al de su publicación en el "Boletín Oficial del Estado".
Dado en Madrid, el 12 de noviembre de 2004.
JUAN CARLOS R.
La Ministra de Sanidad y Consumo,
ELENA SALGADO MÉNDEZ